188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 gyet alkalmazunk. 40 g nyersterméket kapunk, melyet 500 ml éterben felveszünk. Fehér csapadék alakjában trifenil-foszfin-oxid válik ki, melyet szűrünk és a szürletet bepároljuk. 23,3 g, l-metil-2-(klór-metil)-5-(2-piridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4- benzodiazepint és l-metil-3-klór-6-(2-piridil)- 1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint tartalmazó keveréket kapunk. FI) 25 g, az előző bekezdés szerint kapott keveréket a komponensek szétválasztása és tisztítás nélkül 205 ml metanolban 18 g kálium-ftálimiddel és 1,43 g kálium-jodiddal 6 órán át keverés közben visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk, miközben 2 óra elteltével további 5 g és 5 óra után további 2 g kálium-ftálimidet adunk hozzá. A metanolt ledesztilláljuk, a maradékot víz és metilén-klorid elegyében felvesszük, a szerves fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 27,5 g l-metil-2-(ftálimidometil)-5-(2-piridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. I) 27,5 g, az előző bekezdés szerint előállított ftálimido-vegyületet 325 ml etanolban 7,3 g hidrazin-hidráttal és 35 ml tömény sósavval 2 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ledesztilláljuk, a maradékot híg sósavval elegyítjük és az oldatból a képződő csapadékot kiszűrjük és metilén-kloriddal extr-háljuk. A vizes fázist jéghütés közben híg nátrium-nidroxid-oldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist telített nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 12,8 g l-metil-2-(aminometil)-5-(2-piridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint kapunk. J) 4,2 g, az előző bekezdés szerint előállított amino-vegyületet 120 ml metilén-kloridban és 2,7 ml trietil-aminban oldunk. Az oldathoz jéghűtés és keverés közben lassan 2,5 g tiofén-3-karbonsavkloríd és 5 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük. A reakcióelegyet vízzel elegyítjük, a metilén-klorid fázist elválasztjuk, híg nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel elegyítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 6,4 g nyersterméket kapunk, 5 melyet 80 g alumínium-oxidon (aktivitási fok II/ III) kromatografálunk; és toluol-metilénklorid eleggyel eluálunk. 5,2 g l-metil-2-[(tiofén-3-karbonil)-aminometil]-5-(2-piridil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiaze- 10 pint kapunk. 5,2 g fenti bázist acetonban oldunk és az oldatot 1,8 g fumársav etanolos oldatával elégj ítjük. A cím-vegyület difumarátja kristályosán lassan kiválik. A kristályokat 2 napon át vákuumban 60 °C-on szárítjuk. Kitermelés 3,5 g, op.: 15 175-177 "C. 11-150. példa 20 25 30 35 40 A II. Táblázatban felsorolt 2-(acil-amino-metil)- 5-heteroaril-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepinszármazékokat a megfelelő 2-(amino-metil)-5-heteroaril-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-származékok acilezésével, az 1-10. példában ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő. A II. Táblázatban az alábbi rövidítéseket alkalmazzuk: phen. = fenil; fur. = furil; thien. = tienií; pyrrol. = pirrolil; pyrid. = piridil; HC1 = hidroklorid; Base = szabad bázis; p-Tos. = p-tozilát; Fűm = fumarát; Öl = olaj; (Z) = bomlás; (S) = zsugorodik; am = amorf; Mai = maleát II. Táblázat Példa száma r2 n r3 r4 Rs r6 Op.°C 11. ch3 H 0 phen. 3-thien. H H HC1 211-215 12. ch3 H 0 4-CF3-phen. 3-thien. 8-OCH3 H HC1 243-246 13. ch3 H 0 3-thien. 3-thien. 8-OCH3 H HC1 234-236 14. ch3 H 0 2-thien. 3-thien. 7,8-0CH20 HC1 267-273 15. ch3 H 0 2-fur. 3-thien. 7,8-0CH20 HC1 256-265 16. ch3 H 0 3-fur. 3-thien. 7,8-0CH20 HC1 274-277 17. ch3 H 0 3-thien. 3-thien. 7,8-OCH20 HCI 276-283 18. ch3 H 0 phen. 3-thien. 7,8-0CH20 HC1 264-270 19. ch3 H 0 3-CN-phen. 3-thien. 7,8-OCH20 HCI 246-258 20. ch3 H 0 4-CH30-phen. 3-thien. 7,8-0CH20 HCI 270-276 21. ch3 H 0 4-CN-phen. 3-thien. 7,8-0CH20 HCI •0,2 C2H5OH 271-279 22. ch3 H 0 4-N02-phen. 3-thien. 7,8-OCH20 HCI 266-271 23. ch3 H 2 phen. 3-thien. 7,8-OCH20 HCI 193-198 24. ch3 H 0 2-pyrid. 3-thien. 7,8-0CH20 1,8 HCI 1H20 HCI 0,1 204-212 (Z) 25. ch3 H 1 3-pyrid. 3-thien. 7,8-0CH20 (CH3)2CO • 0,7 H20 154-166 (Z) 11
