188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 anyagokat, valamint szokásos segédanyagokat (pl. síkosítóanyagokat, mint pl. magnézium-sztearát) tartalmazhatnak. A folyékony készítmények közül pl. a szuszpenziókat és emulziókat említjük meg, amelyek szokásos hígítószereket (pl. vizet, olajokat vagy vazelint) és/vagy szuszpendálószereket (pl. polioxietilénglikolt) tartalmazhatnak. A készítményekhez további segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló- vagy nedvesítőszereket) is adhatunk. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban az új (I) általános képletű vegyületek és a még nem ismert új közbenső termékek előállítását mutatjuk be. A II. Táblázatban a sókban esetenként bezárt víz, aceton, etanol stb. mennyiségét is feltüntetjük. 1. példa l-metil~2~[ (furán-3-karbonil)-amino~metil]-5-( 3- -tienil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása A) 42,6 g N1-(tiofén-3-karbonil)-N2-metil-N2- -fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propán és 126 ml foszforoxi-klorid elegyét visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, A reakcióoldatot 250 g jég, 250 ml tömény sósav és 250 ml metilén-klorid elegyébe öntjük. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel többször mossuk, majd 30%-os nátrium-hidroxidoldattal a savas komponensek teljes távolításáig mossuk. Ezután vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot vákuumban eltávolítjuk. A maradék (31,5 g) az l-metil-2-(klór-metil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodíazepin és az l-metil-3-klór-6-(3'tienil)-l,2,3,4-tetrahidro-l,5-benzodiazocin izomer-keverékből áll. B) Az előző bekezdés szerint előállított keveréket 230 ml metanolban oldjuk és 21,6 g kálium-ftálimid és 6 g kálium-jodid hozzáadása után visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 12 órán át forraljuk. A metanolt vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot metilén-kloridban felvesszük, szűrjük és újrabepároljuk. A maradékot toluolban és metilénkloridban felvesszük és 300 g alumínium-oxidon (I. aktivitási fok) átszűrjük. 30,9 g l-metil-2-(ftálimido-metil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro-benzodiazepint kapunk. C) Az előző bekezdés szerint előállított ftálimido-vegyületet és 8,7 g hidrazin-hidrátot 300 ml etanolban 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az oldatot szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot híg sósavban (20%) felvesszük és újraszűrjük. Ezután metilén-kloriddal extraháljuk, majd a savas vizes oldatot tömény nátrium-hidioMd-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló bázist meülén-kloridban oldjuk, az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert ledesztillaljuk, a maradékot (13,4 g) éterben oldjuk és az éleres oldatot éteres sósavval elegyítjük. A kiváló kristályos l-metil-2-(aminometil)-5-(3'-tienil)-lH-2,3-dihidro-1.4-ben/<.kiwuepin-dihidrokloridot szűrjük, etilacetáttal és éterrel alaposan mossuk, Op.: 188-207 °C (bomlás). Kitermelés; 16,9 g. D) 10,9 g, az előző bekezdés szerint előállított hidrokloridot 130 ml metilén-kloridban çzuszpendálunk. A szuszpenzióhoz 14,3 ml trietil-amint adunk, majd jéghűtés közben 4,5 g furán-3-karbonil-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatát csepegtetjük lassan hozzá. A reakció-oldatot az adagolás befejeződése után 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd vízzel, 10%-os ammónium-hidroxid-oldattal, vízzel és nátrium-klorid-oldattál mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és szűrjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó l-metil-2-[(furán-3-karbonil)-amino-metil]-5-(3- tienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint éter és etilacetát 1 : 1 arányú elegyében oldjuk és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A kristályosán kiváló hidrokloridot szűrjük és acetonból átkristályosítjuk. A kapott hidroklorid 200-202,5 °C-on olvad. Kitermelés: 7,9 g. 2. példa 1 metil-2-[ (furàn-2-karbonil ) -amino-metil]-5-(2'-furil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása A) 273 g N!-(furdn-2-karbonil)-N2-metil-N2- fenil-2-hidroxi-l,3-diamino-propánt 810 ml foszfor-oxi-kloridban 1,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakció befejeződése után a foszfor-oxi-klorid nagy részét ledesztil láljuk (kb. 750 ml) és a maradékot 500 g jégre öntjük és 500 ml metilén-kloridot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel többször mossuk. A ciklizált termékből a bázist tömény nátriumhidroxid-oldattal felszabadítjuk. Szokásos módon történő feldolgozás után 249 g nyersterméket kapunk. A nyers bázist 750 ml éterben oldjuk, az oldatot szűrjük, a szűrletet hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A ciklizációs termék kristályosán kiváló hidrokloridját szűrjük. A kristályokat vízben oldjuk és tömény nátrium-hidroxidoldat hozzáadásával újra felszabadítjuk a bázist. Ezt a terméket éterben oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert ledesztilláljuk. 179,9 g olajos maradékot kapunk, amely az l-metil-2-(klór-metil)-5-(2'furil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin és az 1-metil-3-klór-6-(2'-furil)-1,2,3,4-tetrahidro-1,5- benzodiazocin keverékéből áll. B) 179,9 g, az előző bekezdés szerint előállított izomer-keveréket szétválasztás és további tisztítás nélkül 1200 ml metanolban 130 g kálium-ftálimiddel és 36 g kálium-jodiddal 12 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása nélkül forralunk. A metanolt ledesztilláljuk és a maradékot 500 ml metilénkloridban felvesszük. 50 g y-kaolin hozzáadása után az elegyet 4 órán át keverjük, majd az oldatot leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A kapott olajos nyers 1 -metil-2-(ftálimido-metil)-5-(2'-furil)-1H-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint (211,4 g) további tisztitás nélkül felhasználjuk a következő lépésben. C) 38,5 g l-metil-2-(ftálimido-metil)-5-(2'-furil)-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
