188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint 140ml sósavval (24%-os) 7,5 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióoldatot szűrjük és a szűrletet metilén-kloriddal (100 ml) extraháljuk. A savas vizes fázist tömény nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó aminovegyületet (18,5 g) éterben oldjuk és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A narancsszínű kristályok alakjában kiváló l-metil-2-(amino-metil)-5-(2'furil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-dihidrokloridot szűrjük, meleg acetonnal elkeverjük és szárítjuk. Op.: 210 "C, kitermelés: 21,8 g. D) 32,8 g l-metil-2-(amino-metil)-5-(2'-furil)lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepin-dihidrokloridot 450 ml metilén-kloridban szuszpendálunk és 46 ml trietil-aminnal elegyítünk. Jéghütés közben 14,4 g furán-2-karbonsav-klorid és 50 ml metilén-klorid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott l-metil-2-[(furán-2- karbonil)-amino-metil]-5-(2'-furil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint hidrokloridja alakjában izoláljuk. Op.: 239-241 °C (bomlás), kitermelés 17 g. 3. példa l-metil-2-f ( tiofén-2-karbonil)-amino-melil]-5-( 2'-tienil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin előállítása A) 203 g N,-(tiofén-2-karbonil)-N2-metil-N2- fenil-2-hidroxi-l ,3-diamino-propánt és 410 ml foszfor-oxi-kloridot 20 órán át visszafolyató hütő alkalmazása mellett forralunk. A reakcióelegyet az 1. vagy 2. példában leírt módon dolgozzuk fel. A nyers ciklizációs terméket éterben oldjuk, az oldatot szűrjük és hidrogén-klorid-gáz éteres oldatával elegyítjük. A kristályosán kiváló l-metil-2- (klór-metil)-5-(2'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot szűrjük és aceton-izopropanol elegyből átkristályosítjuk. Op.: 163—164,5 °C, kitermelés 98,3%. B) 26,4 g, az előző bekezdés szerint előállított hidrokloridot 100 ml dimetil-formamidban 10,4 g nátrium-aziddal 100 °C-ra melegítünk és a reakcióelegyet 3 órán át ezen a hőmérsékleten melegítjük. A dimetil-formamidot vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 100 ml toluolban felvesszük és telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. 20,1 g l-metil-2-(azido-metil)-5-(2- lienil)-lH-2,3-dihidro-l,4-benzodiazepint kapunk. IR-spektrum: 2120 cm'1. C) 20,1 g, az előző bekezdés szerint előállított azido-metil-vegyületet 100 ml metanolban oldunk, az oldathoz 4,4 ml trietil-amint és 10 ml hidrazinhidrát 300 ml metanollal képezett oldatát, majd részletekben kb. 10 g Raney-nikkelt adunk. A katalizátort 4 óra múlva leszűrjük és a reakcióoldatot bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk és az oldatot telített nátrium-klorid-oldattal mossuk. A reakcióelegy szokásos módon történő feldolgozása után kapott l-metil-2-(amino-metil)-5- (2'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint szokásos módon dihidrokloriddá alakítjuk. Op.: 175 °C (bomlás), kitermelés: 16,6 g. D) 16,6 g, az előző bekezdés szerint előállított dihidrokloridot és 20,5 ml trietil-amint 400 ml metilén-kloridban oldunk és 7,3 ml tiofén-2-karbonsavkloriddal szokásos módon az 1D) vagy 2D) példában leírtak szerint reagáltatjuk. A reakcióelegyet szokásos módon dolgozzuk fel. A kapott l-metil-2- [(tiofén-2-karbonil)-amino-metil]-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepint hidroklorid alakjában kapjuk. Op.: 173-197 °C, kitermelés 6 g. 4. példa l-metil-2-[ (furán-2-karbonil)-amino-metil]-5-(2'~ -tienil)-lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin előállítása A) 20,3 g 2-(2'-amino-benzoil)-tiofén, 10,2 g epiklórhidrin és 6 g ecetsav elegyét 6 órán át 60-70 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet vízbe öntjük és metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, semlegesre mossuk, szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. Olajos nyerstermék alakjában 25 g 2-{2'-[N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-amino]benzoil}-tiofént kapunk. Ezt a nyersterméket további tisztítás nélkül 32 ml hangyasavval és 16 ml 37%-os formaldehid-oldattal 2,5 órán át vízfürdőn melegítjük. Az oldatot jégre öntjük és kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist telített nátriumkarbonát-oldattal semlegesre mossuk. A kloroformos fázist szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. 24 g 2-{2'-[N-(3-klór-2-hidroxi-propil)-metil-amino]benzoil}-tiofént kapunk, melyet 3,5 g nátriumhidroxid, 6,8 ml víz, 50 ml dioxán és 50 ml izopropanol elegyével szobahőmérsékleten reagáltatjuk. A szerves oldószer vákuumban történő eltávolítása után kapott nyersterméket metilén-kloridban oldjuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a metilén-kloridot ledesztilláljuk. A kapott 2-{2-[N-(2,3-epoxi-propil)metil-amino]-benzoil}-tiofént 36 g ammónia és 1200 ml metanol oldatában acélautoklávban 150 °C- on történő 10 órás melegítéssel ciklizáljuk. Az oldószer ledesztillálása után 9 g l-metil-3-hidroxi-6- tienil-1,2,3,4-tetrahidro-1,5-benzodiazocint kapunk. A fenti terméket tionil-kloriddal visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 2 órán át forraljuk. 10 g nyers l-metil-2-(klór-metil)-5-(2'-tienil)-lH-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Aceton és izopropanol elegyéből történő átkristályosítás után 8 g l-metil-2-(klór-metil)-5-(2'tienil)-l H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-hidrokloridot kapunk. Op.: 163-164 °C. B) Az előző bekezdés szerint előállított 2-(klórmetil)-vegyületet a 3. példában ismertetett eljárással analóg módon a megfelelő 2-(amino-metil)-vegyületté alakítjuk, amelynek dihidrokloridja 175 °C-on bomlás közben olvad. C) Az előző bekezdés szerint előállított l-metil-2-(amino-metil)-5-(2'-tienil)-1 H-2,3-dihidro-1,4-benzodiazepin-dihidrokloridot szokásos módon furán-2-karbonsav-kloriddal reagáltatjuk a 2D) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
