188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 R4 jelentésében (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) és (X) általános képletű vegyületek keveréke keletkezik amelyet a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatunk. Az izomer-keverékben a (IX) és (X) általános képletű vegyületek súlyaránya az R4, R5 és Re helyettesítők jellegétől függően változik. Az izomer-keverék összetétele azonban a további átalakítás szempontjából közömbös, minthogy mindkét izomer egyaránt a kívánt (II) illetve (IV) és (V) általános képletű vegyületté alakítható. Az izomerkeverék hosszadalmas szétválasztására vagy elemzésére tehát a további reakciók szempontjából nincs szükség. Kívánt esetben azonban az izomereket szétválaszthatjuk és a további átalakításhoz az izolált izomert alkalmazhatjuk. Az R4 helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy egy (XII) általános képletű 2-amino-benzoil-származékot (mely képletben R4, R5 és Re jelentése a fent megadott) epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd a kapott (XHIa) általános képletű vegyületet (mely képletben R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) az aminocsoporton kívánt esetben önmagában ismert módon alkilezzük. Az alkilezést az irodalomban leírt reduktív karbonil-aminálással végezhetjük el, pl. egy kis szénatomszámú aldehiddel redukálószer (pl. hangyasav) jelenlétében történő reagáltatással. A kapott (XIII) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R4, Rs és R6 jelentése a fent megadott) nátrium-hidroxiddal reagáltatjuk, majd a kapott megfelelő epoxid-vegyületet ammóniával inert oldószerben (pl. egy kis szénatomszámú alkoholban, mint pl. metanolban) történő többórás melegítéssel a megfelelő (XIVa) általános képletű benzodiazocin-származékká ciklizáljuk (mely képletben R,, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott). A kapott (XlVa) általános képletű vegyületet tionil-kloriddal történő melegítéssel - pl. a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben - alakítjuk a kívánt (IX) általános képletű vegyületté. Ez az eljárás különösen R4 helyén tioféncsoportot tartalmazó (IX) általános képletű vegyületek előállítására alkalmas. A (IX) és (X) általános képletű vegyületeket, ill. keverékeiket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (XV) általános képletű antranilsavésztert vagy -nitrilt (mely képletben Rl5 R5, és Re jelentése a fent megadott és R13 jelentése kis szénatomszámú alkoxikarbonil- vagy cianocsoport) epiklórhidrinnel reagáltatunk, majd a kapott (XVI) általános képletű vegyületet (mely képletben R,, R5, R6, és Ru jelentése a fent megadott) egy (XVII) általános képletű laktonná vagy iminolaktonná ciklizáljuk (mely képletben Rlt Rs és R6 jelentése a fent megadott és R,4 jelentése oxigénatom vagy iminocsoport) pl. finomra őrölt kálium-hidroxiddal éterben történő kezeléssel. Az alkalmazott reakciókörülmények között melléktermékként a (XVI) általános képletű vegyületeknek megfelelő epoxidok képződnek, amelyek azonban sósavas kezeléssel (XVI) általános képletű vegyületekké alakíthatók vissza. A nitrilekből kapott (XVII) általános képletű iminolaktonokat (R14 jelentése iminocsoport) hidrolízissel a megfelelő laktonokká alakítjuk (R14 jelentése oxigénatom). A (XVII) általános képletű laktonokat egy (XVIII) általános képletű vegyület (ahol R4 jelentése a fent megadott) és butil-lítium reakciójával in situ előállított fém-vegyülettel hozzuk reakcióba, majd a kapott (XIX) általános képletű vegyületet (mely képletben Rt, R4, Rä és R6 jelentése a fent megadott) alkálifém-ftálimiddel történő reagáltatással, majd a keletkező ftálímido-vegyület hidrolízisével egy (XX) általános képletű vegyületté alakítjuk (mely képletben R,, R4, Rs és R6 jelentése a fent megadott). Utóbbi vegyületet 80-100 °C-on inert oldószerben (pl. aromás szénhidrogénben, mint pl. toluolban) történő többórás melegítéssel ciklizáljuk egy (XIV) általános képletű benzodiazocin-vegyületté (mely képletben R,, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott). A (XIV) általános képletű vegyületet trifenii-foszfin, szén-tetraklorid és metilén-klorid elegyével történő kezeléssel alakítjuk a (IX) és (X) általános képletű izomer vegyületek keverékévé. A benzodiazepin-vázon alkoxicsoportot nem tartalmazó és Rj helyén hidrogénatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületeket oly módon is előállíthatjuk, hogy a megfelelő, R! helyén alkilcsoportot - előnyösen metilcsoportot - tartalmazó (II) általános képletű vegyületet önmagában ismert módón jód-hidrogénsawal dezalkilezzük. A reakciót tömény jód-hidrogénsawal 50-100 °C-on végezhetjük el. A találmányunk szerinti eljárással előállítható (I) általános képletű új 2-(acil-amino-metil)-5-heteroaril lH-2,3-dihidro-l ,4-benzodiazepin-származékok és gyógyászatilag alkalmas sóik az ismert 1,4-benzodiazepin-származékokhoz viszonyítva újszerű farmakológiai hatás-profilt mutatnak és a pszichofarmakológiai, diuretikus és antiaritmiás hatás mellett különösen kifejezett analgetikus tulajdonságokkal rendelkeznek, ugyanakkor toxicításuk csekély. Az (I) általános képletű vegyületeket kifejezett analgetikus tulajdonságaik révén a gyógyászatban fájdalomcsillapító készítmények előállítására alkalmazhatjuk. \z (I) általános képletű vegyületek analgetikus hatását kis rágcsálókon és majmon igazoljuk. Az (I) általános képletű vegyületek kísérleteink szerint emlősállatok fájdalomküszöbét emelik. Az analgetikus hatás vizsgálatát két standard farmakológiai módszerrel - egéren égetősugaras teszttel és patkányon artritisz fájdalom teszttel - végezzük el. Az alábbiakban a farmakológiai módszereket ismertetjük: 1. Minimális toxikus dózis meghatározása A teszt-vegyületet 20-25 g súlyú hím egereknek 300 mg/kg maximális dózisban adjuk be. Az állatokon a mérgezési tüneteket 3 órán át gondosan megfigyeljük. A tüneteket és az elhullásokat az adagolás után 24 órán keresztül feljegyezzük. A kísérő tüneteket is megfigyeljük és feljegyezzük. Elhullás 5 10 15 20 25 30 ‘35 40 45 50 55 60 65 5
