188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 A (IV) általános képletű vegyületek redukcióját az azidok redukálására ismert redukálószerekkel végezhetjük el. E célra pl. hidrazin-hidrátot Raney-nikkel jelenlétében, 1,3-dimerkapto-propánt vagy ón(II)kloridot alkalmazhatunk. A hidrazin-hidráttal és Raney-nikkellel történő redukciót célszerűen inert oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban) bázikus katalizátor (pl. kis szénatomszámú alkil-amin, mint pl. trietil-amin) jelenlétében, előnyösen szobahőmérsékleten végezhetjük el. A dimerkapto-propános redukciót szintén inert oldószer és adott esetben bázikus katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. Reakcióközegként pl. kis szénatomszámú alkoholokat, dimetil-formamidot vagy piridin-víz elegyet alkalmazhatunk. Az ón(Il)kloridos redukciót célszerűen tömény sósavban hajthatjuk végre. Az (V) általános képletű ftálimido-vegyületek hidrolízisét ugyancsak önmagában ismert módon savas (pl. híg sósavval) vagy alkálikus közegben (pl. hidrazin-hidrát hozzáadásával), vízben vagy víz és vízoldható szerves oldószer (előnyösen kis szénatomszámú alkanol) elegyében, 20-120 °C-os hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján hajthatjuk végre. A (Ilb) általános képletű vegyületek alkilezését önmagukban ismert amino-alkilező módszerekkel (pl. alkil-halogenidek, alkil-szulfátok vagy alkil-szulfonsavészterek felhasználásával), vagy reduktív alkilezéssel végezhetjük el. A (II) általános képletű vegyületeket továbbá oly módon is előállíthatjuk, hogy valamely (IX) és/ vagy (X) általános képletű vegyületet (mely képletekben Rj, Rs, Re és R4 jelentése a fent megadott) valamely (XI) általános képletű aminnal reagáltatunk (mely képletben R2 jelentése a fent megadott). A (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyület - előnyösen a (IX) és (X) általános képletű izomervegyületek elegye - és az ammónia vagy a megfelelő primer kis szénatomszámú alkil-amin (pl. metil-amin, etil-amin, propil-amin, butil-amin vagy alkil-amin) reakcióját önmagában ismert módon, 20 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen a reakcióelegy forráspontján végezhetjük el. Az amin fölöslege az oldószer szerepét is betöltheti. A reakciót azonban inert oldószer (pl. kis szénatomszámú alkanolok, mint pl. metanol, etanol, izopropanol vagy tercier butanol; gyűrűs éterek, pl. dioxán; aromás szénhidrogének, pl. benzol, toluol vagy xilol) jelenlétében is elvégezhetjük. A (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet az ammónia vagy primer amin helyett azok alkálifémsóival is reagálta thatjuk. Ez esetben oldószerként előnyösen a megfelelő amin vagy a folyékony ammónia fölöslege szolgál, reakcióközegként azonban inert oldószereket (pl. gyűrűs étereket vagy aromás szénhidrogéneket) is felhasználhatunk. A reakciót — 50 °C és + 150 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el. A (IV) általános képletű vegyületeket az irodalomban még nem írták le. A (IV) általános képletű vVegyületek gyógyászatilag hatásos vegyületek előállítására felhasználható értékes közbenső termékek és maguk is értékes farmakológiai hatásokkal rendelkeznek (így szedatív és pszichofarmakon hatást fejtenek ki). A (IV) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet egy alkálifém-azidda! reagáltatunk. A reakciót a szokásos azidképzési módszerekkel végezhetjük el. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy valamely (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet - különösen a (IX) és (X) általános képletű vegyületek keverékét - egy alkálifém-aziddal (pl. nátrium- vagy kálium-aziddal) inert oldószerben reagáltatjuk, — 30 °C és 150 °C közötti hőmérsékleten. Oldószerként pl. halogénezett szénhidrogéneket (pl. metilén-kloridot vagy kloroformot), gyűrűs étereket (pl. tetrahidrofuránt vagy dioxánt), dimetil-formamidot, dimetil-szulfoxidot, hexametil-foszforsav-triamidot, kis szénatomszámú alkoholokat (pl. metanolt, etanolt vagy tercier butanolt), kis szénatomszámú ketonokat (pl. acetont vagy metil-izopropilketont) alkalmazhatunk. A (IV) általános képletű vegyületeket önmagukban ismert módszerekkel izolálhatjuk a reakcióelegyből és tisztíthatjuk. A (IV) általános képletű vegyületeket azonban adott esetben az oldószer eltávolítása után további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a további reakciókhoz. A (IV) általános képletű vegyületeket szokásos módon savaddíciós sóikká alakíthatjuk, ill. sóikból felszabadíthatjuk. A racém (IV) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon rezolválhatjuk az optikai izomerekre. Az (V) általános képletű vegyületeket oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IX) és/vagy (X) általános képletű vegyületet alkálifém-ftálimiddal reagáltatunk. A reakciót célszerűen inert oldószerben (pl. kis szénatomszámú alkoholban, mint pl. metanolban, etanolban vagy izopropanolban; gyűrűs éterben, pl. dioxánban; vagy dimetil-formamidban) végezhetjük el, 50-130 °C-on. A reakciót adott esetben kálium-jodid katalizátor jelenlétében hajthatjuk végre. A kiindulási anyagként felhasznált (IX) és (X) általános képletű vegyületeket önmagában ismert módon állíthatjuk elő. így pl. az R4 helyén (a) általános képletű csoportot tartalmazó (IX) és (X) általános képletű vegyületeket a 2 221 558 és 2 353 187 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratokban leírt módszerekkel állíthatjuk elő. Eljárhatunk oly módon, hogy egy (VI) általános képletű 2-hidroxi-1,3-diamino-propán-származékot (mely képletben R,, R5 és Re jelentése a fent megadott) valamely (VII) általános képletű acilkloriddal reagáltatunk (mely képletben R4 jelentése egy (a) általános képletű csoport), majd a kapott (VIII) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí, R4, R5 és R6 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon valamely foszfor-oxi-halogeniddel - előnyösen foszfor-oxi-kloriddal - való kezeléssel ciklizáljuk. A (VIII) általános képletű vegyületet vagy savaddíciós sóját célszerűen a 2 520 937 sz. Német Szövetségi Köztársaság-beli közrebocsátási iratban leírtak szerint, célszerűen foszfor-oxi-kloriddal reagáltatjuk, előnyösen a reakcióelegy forráspontján. A reakcióban az izomer 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
