188178. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(acil-amino-mentil)-1,4-benzodiazepin-származékok előállítására
1 188 178 2 génatomot (különösen klór- vagy brómatomot), kis szénatomszámú alkoxicsoportot (előnyösen 1-4 szénatomos alkoxicsoportot) vagy valamely —O—CO—Z általános képletű csoportot (ahol Z jelentése valamely R3(CH2)n—általános képletű csoport vagy kis szénatomszámú alkil- vagy alkoxicsoport) tartalmazó (III) általános képletű vegyületek. Az acilezést inert oldószerben, —30 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, normál nyomáson vagy nagyobb nyomás alatt végezhetjük el. Oldószerként halogénezett szénhidrogének (pl. metilén-klorid vagy kloroform), aromás szénhidrogének (pl. benzol, toluol, xilol vagy klór-benzol), gyűrűs éterek (pl. tetrahidrofurán vagy dioxán), ketonok (pl. aceton vagy metil-izobutil-keton) vagy dimetil-formamid vagy ezek elegyei alkalmazhatók. Az acilezést adott esetben - különösen savhalogenidek vagy anhidridek alkalmazásakor - savmegkötőszer jelenlétében végezhetjük el. E célra szervetlen bázisokat (pl. alkálifém-karbonátokat vagy -hidroxidokat, mint pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy kálium-hidroxidot) vagy szerves bázisokat (pl. tercier kis szénatomszámú alkil-aminokat vagy piridineket, mint pl. trietil-amint, tripropil-amint, tributil-amint, piridint, 4-dimetilamino-piridint vagy 4-pirrolidino-piridint stb.) alkalmazhatunk. A szerves bázis fölöslege egyúttal az oldószer szerepét is betöltheti. Amennyiben acilezőszerként egy (III) általános képletű karbonsavat vagy észtert alkalmazunk, az acilezést előnyösen valamely, a peptidkémiában amid-képzésre alkalmas szokásos kapcsoló ágens jelenlétében végezhetjük el. E kapcsolószerek a szabad savakkal elvégzett amid-képzést úgy segítik elő, hogy a savval reakcióképes savszármazékok in situ keletkezése közben reagálnak. E célra előnyösen alkil- vagy különösen cikloalkil-karbodiimideket (pl. diciklohexil-karbodiímidet), karbonil-diimidazolt vagy N-(kis szénatomszámú)-alkil-2- -halogén-piridinium-sókat (különösen halogenideket vagy tozilátokat, előnyösen N-metil-2-klór-piridinium-jodidot; lásd Mukaiyama: Angew. Chemie 91, 789-812) alkalmazhatunk. A kapcsoló ágens jelenlétében történő reakciót célszerűen - 30 °C és + 30 °C közötti hőmérsékleten végezhetjük el, oldószer (pl. halogénezett szénhidrogének és/vagy aromás oldószerek) és adott esetben savmegkötő amin jelenlétében. Az észterekkel történő acilezésnél az amino-vegyülettel reakcióképes származékot képező kapcsoló ágensként elsősorban tri-(kis szénatomszámú alkil)-alumíniumot - előnyösen trimetíl-alumíniumot - vagy foszfor-trikloridot alkalmazhatunk. A trialkil-alumínium jelenlétében végzett reakciónál oldószerként különösen aromás szénhidrogéneket és/vagy halogénezett szénhidrogéneket alkalmazhatunk. Az amino-vegyületet a trialkil-alumíniummal előnyösen —20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, majd a közbenső termékként képződő monoalkilalumínium-azo-vegyületet szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatjuk az észterrel. A peptid-kémiában ismert, a találmányunk szerinti eljárásnál is felhasználható kapcsoló ágensek továbbá az „Advanced Organic Chemistry” c.. műben (Jerry March McGraw-Hill, Ltd., 2. kiadás, 382-388. oldal) és Zabiczky Jacob: „The Chemistry of Amides” (Interscience Publishers, John Wiley and Sons, London, 1970. 2. fejezet „Synthesis of Amides”) c. könyvében leírt ágensek lehetnek. Az R3 csoportban levő szabad hidroxil- vagy aminocsoportokat az acilezés előtt kívánt esetben védőcsoport bevitelével megvédhetjük, majd a védőcsoportot az acilezés lejátszódása után ismét lehasíthatjuk (pl. hidrolízis útján). A szabad amíno-, monoalkil-amino- és hidroxilcsoportokat pl. lehasítható szulfinil-imino-, acetil-alkil-amino- vagy acetoxicsoport alakjában védhetjük meg. A kiindulási anyagokban levő szabad védetlen fenolos hidroxilcsoportok az acilezési reakcióban részt vesznek, a képződő fenol-észter-csoportok azonban hidrolízissel könnyen és szelektív módon lehasíthatók (pl. nátrium-karbonát-oldattal történő kezeléssel). Amennyiben R3 és/vagy R4 pirrol-gyűrűt jelent, az acilezést célszerűen kíméletes reakciókörülmények között (pl. egy fentiekben emlitett kapcsoló ágens jelenlétében) hajthatjuk végre. A találmányunk szerinti eljárás során az (I) általános képletű vegyületeket racemátjaik alakjában kapjuk. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. Az optikailag aktív antipódokat a racemátokoól önmagában ismert módon megfelelő optikailag aktív savval (pl. borkősavval, 0,0'-díbenzoil-borkősawal, mandulasavval, di-O-izopropilidén-2-oxo-L-gulonsavval) történő reagáltatással, majd a kapott sók frakcionált kristályosításával állíthatjuk elő [lásd Tetrahedron Letters 33, 2725-2736 (1977)]. A rezolválást az eljárás egy korábbi szakaszában is e’végezhetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a reakcióelegyből önmagában ismert módon izolálhatjuk és tisztíthatjuk. A savaddíciós sókból a bázisokat szokásos módon szabadíthatjuk fel és az (I) általános képletű bázisokat önmagában ismert módon alakíthatjuk gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikká. A (Ha) általános képletű vegyületek (mely képletben Rj, R2, Rj és R6 jelentése a fent megadott és R 4 jelentése valamely (a'), (b) vagy (c) általános képletű csoport, ahol R7, R8, R9 és R10 jelentése a fent megadott) gyógyászatilag hatásos vegyületek - pl (I) általános képletű vegyületek - előállításánál felhasználható értékes új gyógyászati közbenső termékek. A (II) általános képletű kiindulási anyagokat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (IV) általános képletű vegyületben (mely képletben R,, Rs, R6 és R4 jelentése a fent megadott) az azidocsoportot aminocsoporttá redukáljuk; vagy valamely (V) általános képletű vegyületben (mely képletben Rl5 R5, R6 és R4 jelentése a fent megadott) a ftálimidocsoportot aminocsoporttá hidrolizáljuk, majd kívánt esetben az ily módon kapott (Ilb) általános képletű vegyületet (mely képletben R3, R5, R6 és R4 jelentése a fent megadott) önmagában ismert módon alkilezzük vagy alkenilezzük. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
