188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására
1 188 177 2 A szűrletet és a mosófolyadékot egyesítjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz etil-acetátot adunk és az elegyet szűrjük. Az etil-acetátos oldatot 0,5 n sósavval, vízzel, vizes nátrium-karbonátoldattal és telített nátrium-klorid oldattal mossuk, a fenti sorrendben. A szerves fázist magnéziumszulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot etil-acetát-hexán 1:10 arányú eleggyel megszilárdítjuk. 6,9 g szilárd anyagot kapunk, 87% kitermeléssel. Olvadáspont: 113-116 °C [a]D = + 14,2° (C = 1,05, MeOH) NMR (CDCI3, 8): 1,38 (6H, d), 1,20-2,20 (UH, m), 2,82 (4H, S), 2,80-3,30 (3H, m), 4,75 (1H, m), 6,30 (1H, széles d). 3,98 g aktivált észtert 40 ml tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 1,15 g L-prolint és 1,26 ml N-etil-morfolint adunk 5 ml vízben oldva, majd az elegyet egy éjszakán át keverjük. Az elegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószereket, majd a maradékhoz vizet adunk. Az elegy pH-ját 2 n hidrogén-kloriddal 1-2 értékre állítjuk. Az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk, eluensként kloroform-metanol 100 : 1-100 : 2 arányú elegyet használva. Az eluátumot vákuumban bepároljuk. 1,45 g NMR vizsgálat alapján a cím szerinti vegyülettel azonos terméket kapunk. (c) A következő eljárással is előállítható a cím szerinti vegyület 4,52 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2- D-metil-propionsavat 5 ml donil-kloridban küldünk. Az oldathoz egy csepp dimetil-formamidot adunk és az elegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakcióelegyet vákuumban bepárolva eltávolítjuk az oldószereket, a maradékhoz 2 ml vízmentes toluolt adunk és az elegyet újra bepároljuk vákuumban. A maradékhoz 10 ml vízmentes tetrahidrofuránt adunk keverés közben. A savkloridot tartalmazó tetrahidrofurános oldatot 5-10 °C-on cseppenként, keverés közben 2,3 g L-prolin és 2,5 g nátrium-karbonát 25 ml vízzel készült oldatához adjuk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten I órán át keverjük, majd szobahőmérsékleten további 2 órán át folytatjuk a keverést. A reakcióelegyet kloroformmal extraháljuk. A vizes fázishoz 2 n sósavat adva a pH-t 1-2 értékre állítjuk. A kloroformos extrakció után a kloroformos fázist telített nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A kloroform eltávolítása után a maradékot szilikagélen tisztítjuk oszlopkromatográfiás módszerrel, eluensként kloroform-metanol 100 : 1-100 : 2 arányú elegyet használunk. Az eluátum vákuumbepárlása után 1,6 g gumiszerű anyagot kapunk, amely NMR vizsgálatok alapján azonos a cim szerinti vegyülettel. (d) A cím szerinti terméket előállíthatjuk az alábbi módon is: 3,01 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propionsavat és 1,71 g L-prolin-terc-butilésztert 50 ml vízmentes diklór-metánban oldunk, és az oldathoz jeges hűtés és keverés közben 2,15 g diciklohexil-karbodiimidet adunk. Az elegyet ugyanezen a hőmérsékleten fél órán át keverjük, majd 5 °C-on egy éjszakán át állni hagyjuk. A reakcióelegyet szűrjük és az oldhatatlan anyagot diklórmetánnal mossuk. A szűrletet és a mosófolyadékot egyesitjük és 1 n sósavval, vízzel, 1 n nátriumhidrogén-karbonáttal és telített nátrium-kloridoldattal mossuk, a fenti sorrend betartásával, magnézium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 4,3 g gumiszerű N-[3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2-D-metil-propanoiI]-1 -prolinterc-butil-észtert kapunk. A fenti észterből 4,0 g-ot 30 ml anizolban oldunk és az oldathoz 10 ml trifluor-ecetsavat adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd a trifluor-ecetsav feleslegét vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás módszerrel tisztítjuk (oszlop: 2 x 35 cm), eluensként metanol-kloroform 1 : 100-3 : 100 arányú elegyet használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuumban bepároljuk. 3,4 g gumiszerű anyagot kapunk, ami NMR és vékonyréteg kromatográfiás vizsgálatok alapján azonos a cím szerinti termékkel. A 3. táblázatban táblázatosán is közöljük azokat a reaktánsokat, oldószereket és eljárási módokat, amelyek alapján a cím szerinti termék előállítható, valamint a termék fizikai állandóit. A 3. példa (a)-(d) eljárása szerint több vegyületet is előállítottunk, amelyek előállítási körülményeit és a termék jellemzőit szintén a 3. táblázat tartalmazza, A táblázatban az Rf érték oszlopában szereplő (1) és (2) jelölés a vékonyréteg-kromatográfiás azonosítás során használt futtatóelegyeket jelöli, az (1) kloroform-metanol-ecetsav 2 : 1 : 0,003 arányú elegyet, (2) n-butanol-ecetsav-víz 4:1:1 arányú elegyet jelent. 4. példa A 3. és 5. példa szerint előállított N-[ 3- ( N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio) -2-D-metil-propanoil]-L-prolin különböző sóinak előállítása (a) Kalciumsó 3,98 g 3. vagy 5. példa szerint előállított vegyületet 40 ml metanolban oldunk. Az oldathoz 0,84 g kalcium-acetát-hidrátot adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt egy órán át forraljuk. Az oldhatatlan anyagot szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékhoz kloroformot adunk, az elegyet szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz dietil-étert adunk, az elegyet szűrjük és levegőárammal szárítjuk. 3,4 g kalciumsót kapunk, [a] D = -47,2° (C = 1,0, MeOH) (b) Magnéziumsó Az (a) eljárást ismételjük, 3,09 g 3. vagy 5. példa szerint előállított terméket és 0,772 g magnéziumacetát-tetrahidrátot használva. 2,42 g magnéziumsót kapunk, [a]D = -46,6° (C = 1,0, MeOH). 5 10 15 20 25 30 35' 40 45 50 55 60 I j ( 65 8
