188177. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új prolin-származékok előállítására

1

188 177

2

(i) 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-triptofanil-tio) -2- -D-metil-propionsav előállítása Az (a) eljárást ismételjük, 0,157 g N-ciklohexilkarbonil-D-triptofánt, 0,1 g karbonil-diimidazolt, 0,06 g 3-merkapto-2-D-metil-propionsavat használva 0,17 g gumiszerű cím szerinti terméket kapunk, 82% kitermeléssel.

[a]D = -7,1° (C = 1,0, MeOH)

NMR (CDCI3, 8):

5 1,26 (3H, d), 1,2-2,4 (11H, m), 2,5-2,9 (1H, m),

3,0-3,3 (2H, m), 3,35 (2H, d), 4,87 (1H, t), 6,4-6,9 (2H, széles s), 6,9-7,8 (5H, m), 10,5 (1H, s)

2. táblázat

N-helyettesített

aminosavak

Eljárás

Reaktánsok

Oldószer

Fizikai

tulajdonságok

N-adamantil-karbonil-glicin

(b)

N-hidroxi-szukcinimid,

diciklohexil-karbodiimid

víz,

tetrahidrofurán

•H-NMRtCDjOD,) 1,6-2,3 (15H, m), 3,86 (2H, s)

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilvíz,

[a]D= -18,8“-D-fenilalanin

klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilvíz,

[a]D = +19,9°-D-leucin-klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilviz,

Wd = “ 10>5°-D-triptofán-klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

N-ciklohexil-karbonil(a) .

ciklohexán-karbonilvíz,

[a]D = -133,5°

-D-fenilglicin-klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilvíz,

Md = -7,1°-D-metionin-klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilvíz,

[a]D= +5,1°-D-glutamin-klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

N-ciklopropil-karbonil(a)

ciklopropán-karbonilvíz,

[a]D = +51,1°-D-alanin-klorid

tetrahidrofurán

(C = 1,0, MeOH)

•H-NMR(CD3

OD,

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilvíz,

8)-glicin

klorid

tetrahidrofurán

1,2-2,5 (11H, m), 3,95 (2H, S) ■H-NMR(CD3OD. 8)

1,1-2,5 (11H, m),

N-ciklohexil-karbonil(a)

ciklohexán-karbonilvíz,-szarkozin-klorid

tetrahidrofurán

3,00, 3,20 (3H, két s). 4,13, 4,25 (2H, két s)

'H-NMR(CD3

OD,

N-ciklopropil-karbonil(a)

ciklopropán-karbonil-VÍZ,

8)

0,5-2,1 (4H, m), 2,4-2,9 (1H, m),-glicin-klorid

tetrahidrofurán

3,90 (2H, s)

3. példa

(a) N-[3-(N-CiklohexiI-karbonil-D-alanil-tio)-2- -D-metil-propanoil]-L-prolin előállítása

1,51 g 3-(N-Ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2- D-metil-propionsavat 40 ml vízmentes tetrahidrotüránban oldunk. Az oldathoz keverés közben —5 °C-on 0,61 g trietil-amint és 0,65 g elil-klór-formiátot adunk. 5 perc múlva 0,58 g L-prolin és 0,61 g trietil-amin 5 ml vízzel készült oldatát adjuk a fenti oldathoz, és a reakcióelegyet 0 °C-on 1 órán át keverjük, majd a keverést szobahőmérsékleten további 30 percen át folytatjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A maradékhoz vizet adunk, majd a pH-ját 2 n sósavval 1-2 értékre állítjuk. A reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, majd magnézium-szulfát felett szárítjuk. A szürletet vákuumban koncentrálva eltávolítjuk az etil-^cetátot, a maradékot szilikagélen kro- 50 matografáljuk, eluensként kloroform-metanol 100 : 1- 100 : 2 arányú elegyet használunk. A végterméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és vákuum alatt bepároljuk. 0,3 g cím szerinti gumiszerű terméket kapunk.

55

(b) A cim szerinti vegyületet állítjuk elő másik eljárással

6,03 g 3-(N-ciklohexil-karbonil-D-alanil-tio)-2- D-metil-propionsavat és 2,3 g N-hidroxi-szukcíni- 60 midet 50 ml vízmentes tetrahidrofuránban oldunk. Az oldathoz 4,3 g diciklohexil-karbodiimidet adunk 0-5 °C-on, és a reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. A reakció lejátszódása után a csapadékot leszűrjük és az oldhatat* 65 lan anyagot kevés tetrahidrofuránnal mossuk.

7