188173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 173 2 A védőcsoportoknak az 1. példa szerint végzett lehasítása után 235 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 974/cm. 11. példa (5E)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 Az 1. példához hasonló módon 550 mg, a 11a) példa szerint előállított metilészterből 540 mg (5E)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-ll,15-bísz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3420, 2940, 2865, 972/cm. A védöcsoportok 1. példa szerint végzett lehasítása után 325 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3400, 2925, 2865, 1600, 972/cm. A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő. 11 a) (5E)-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter 15 g 4-karboxi-butil-trifenilfoszfóniumbromidot 35 ml absz. dimetilszulfoxidban (DM SO) oldunk és az oldathoz 15 *C-on argon alatt csepegtetve hozzáadjuk metil-szulfinilnátrium DMSO-val elkészített oldatát (60 ml 1,04 mólos oldat) és az elegyet 30 percen át 20 °C-on kevertetjük. A vörös ilidénoldathoz csepegtetve hozzáadjuk 2,5 g, a 2c) példa szerint előállított keton 15 ml absz. DMSO-val elkészített oldatát és a rendszert 5 órán át 45 °C-on kevertetjük. A reakcióelegyet jeges vízre öntjük, 10%-os citromsav-oldattal pH 4-5-re állítjuk be és háromszor extraháljuk metilénkloriddal. A szerves fázist sóoldattal kirázzuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatografálása után - (1 : 1) éter/hexán elegy felhasználásával - először 0,7 g (5Z )-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro- 6a-karbaprosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiran-2-il)-étert, valamint poláris komponensként 1,2 g (5Z)-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-12-l 1,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3510 (széles), 2960, 2868, 1710, 974/cm. Az észterezéshez 1,2 g, az előzők szerint kapott (E) konfigurációjú savat 60 ml metilénkloridban oldunk és az oldathoz 0 "C-on csepegtetve éteres diazometán oldatot adagolunk, maradandó sárga szín képződéséig. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélen végzett kromatográfiával, (3 + 2) hexán/éter elegy felhasználásával tisztítjuk. 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 1735, 875/cm. 12. példa (5E)-2-dekarboxi-16,16-dimetil-2-hidroximetil-18.18.19.19- tetradehidro-6a-karbaprosztaglandinh Az 1. példához hasonló módon 320 mg, a 12a) példa szerint előállított metilészterből 305 mg (5E)-2-dekarboxi-16,16-dimetil-2-hidroximetil-18.18.19.19- tetrahidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-ll,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3400, 2942, 2866, 974/cm. • A védőcsoportoknak az 1. példa szerint végzett lehasítása után 170 mg cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. IR: 3600, 3450, 2928, 2865, 1602, 974/cm. A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő. 12a) (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetrahidro- 6a-karbaprosztaglandin-I2-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter A 11a) példa szerinti módon 2,8 g, a 3b) példa szerint előállított ketonból 1,35 g (5E)-16,16-dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-12 -11,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3500(széles), 2962, 2870, 1712, 975/cm. Az igy előállított sav éteres diazometán oldattal alla) példa szerint végzett észterezésével 1,2 g cím szerinti vegyületet kapunk olaj alakjában. IR: 1736, 975/cm. 13. példa (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-16,20-dimetil-2-hidroximetil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 Az 1. példa szerint 420 mg (5E)-(16RS)-16,20- dimetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-12-metil-észter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éterből - amelyet a megfelelő savból diazometánnal az 1. példa szerint állítottunk elő - 400 mg (5E)-(16RS)-2 dekarboxi-16,20-dimetil-2- hidroximetil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3450, 2945, 2865, 975/cm. A védőcsoportoknak az 1. példa szerint végzett ehasítása után 270 mg cím szerinti vegyületet kaounk olaj alakjában. IR: 3600, 3400, 2930, 2860, 1602, 975/cm. 14. példa (5E)-( 16RS)-2-dekarboxi-16,20-dimetil-2-hidroximetil-19,19,20,20-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 Az 1. példa szerint 400 mg (5E)-( 16RS)-16,20- dimetil-19,19,20,20-tetrahidro-6a-karbaprosztaglandin-12-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropir anil)éterből - amelyet a megfelelő savból diazometánnal állítunk elő, az 1. példa szerint - 370 mg (5E)( 16RS)-2-dekarboxi-16,20-dimetil-2-hidroximetil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
