188173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 173 2 gesre mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 1,65 g bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk, amelyet további tisztítás nélkül alkalmazunk. IR: 2962, 2865, 1738, 972/cm. 2d) 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2- iloxi)-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)-non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén }etan-l-ol 2,1 g foszfonecetsav-trietilésztert 40 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0 °C-on hozzáadunk 0,9 g kálium-terc-butilátot, 10 percen át kevertetjük, hozzáadjuk 2,2 g, a 2c) példa szerint előállított keton 20 ml toluollal elkészített oldatát és a kevertetést szobahőmérsékleten 20 órán át folytatjuk. Az oldatot 200 ml éterrel hígítjuk, kétszer kirázzuk vízzel és egyszer 20%-os nátriumhidroxiddal, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot (3 : 2) hexán/éter eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ennek során színtelen olaj alakjában 1,95 g telítetlen észtert kapunk. IF: 2943, 2865, 1700, 1655, 972/cm. 1,95 g, az előzők szerint előállított észtert 60 ml éterben oldunk és az oldathoz kevertetés mellett, 0 °C-on részletekben hozzáadunk 0,6 g lítiumalumíniumhidridet és az elegyet 0 °C-on 30 percen át kevertetjük. A reagens feleslegét etilacetát csepegtetve való hozzáadásával bontjuk el, 3 ml vizet adagolunk, az elegyet 2 órán át 20 °C-on kevertetjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot (3 : 2) éter/hexán eleggyel szilikagélen kromatografáljuk. Ennek során apoláros vegyületként 0,45 g 2-{(Z)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2- iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)-non-1 -en-6-inil]-biciklo-[3.3.0]oktan-3-ilidén}etan-l-olt és 0,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3445, 2940, 2865, 1600, 972/cm. 2e) ( 5E)-3-oxa-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter 830 mg, a 2d) példa szerint előállított alkoholt 13 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz hozzáadunk 170 mg nátriumhidridet (55%-os olajos szuszpenzió) és 30 percen át 24 °C-on kevertetjük. Ezután hozzácsepegtetjük 270 mg bróm-ecetsav 4,4 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát és az elegyet 24 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az oldatot lehűtjük, 5%-os kénsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, vízzel kirázzuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 100 ml éterben felvesszük és négyszer extraháljuk 20-20 ml 4%-os nátriumhidroxiddal. A lúgos fázist 5%-os kénsavval megsavanyítjuk, metilénkloriddal extraháljuk, a szerves kivonatot háromszor mossuk vízzel, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Ennek során színtelen, vékonyrétegkromatográfiásan egységes olajként 640 mg 3-oxa-savat kapunk, amelyet az la) példa szerint metilészterré alakítunk át. IR: 2945, 2865, 1748, 970/cm. 3. példa (5E)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-3-oxa-16,16- dimetil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-proszlaglandin-I2 Az 1. példa szerinti módon 550 mg, a 3d) példa szerint előállított metilészterből 540 mg (5E)-2- dekarboxi-2-hidroximetil-3-oxa-16,16-dimetil-18,IS,19,19-tetradehidro-6a-karba-prosztaglandi-n -I2-l l,15-bisz(letrahidropirani!)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3450, 2942, 2865, 972/cm. A védőcsoportok 1. példa szerint végzett lehasítása után 280 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3450, 2926, 2865, 1600, 972/cm. A fenti cím szerinti vegyület kiindulási anyagát a következőképpen állítjuk elő: 3a) (lR,5S,6R,7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-okt-1 -en-6-inil]biciklo[3.3.0]oktán A 2b) példa szerint 9,4 g (lR,5S,6R,7R)-3,3- etiléndíoxí-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3.3.0)oktánból és 9,1 g 3,3-dimetil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsav-dimetilészterből 9,2 g telítetlen ketont kapunk. Nátriumbórhidriddel végzett redukcióval 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3400, 2942, 1712, 1602, 1589, 972, 949/cm. 3b) (lR,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2-iloxi)-6- [(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(terrahidropiran-2-iloxi)okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on A 2c) példa szerinti módon 3,7 g, a 3a) példa szerint előállított alfa-alkoholból 3,4 g bisz(tetrahidropiranil)-étert kapunk színtelen olaj alakjában. ÍR: 2960, 2865, 1737, 970/cm. 3c) 2-{(E)-(lS,5S,6R,7R)-7-(tetrahidropiran-2- iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2- iloxi)-okt-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-ilidén}etan-l-ol A 2d) példa módon 3,2 g, a 3b) példa szerint előállított ketonból 1,1 g cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3440, 2942, 2865, 1600, 970/cm. 3d) (5E)-16,16-dimetil-3-exa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranil)-éter A 2. példa szerinti eljárással lg, a 3c) példa szerint előállított alkoholból 760 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 2945, 2865, 1750, 972/cm. 4. példa (5Z)-( 16RS)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-3-oxa- 16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 Az 1. példa szerinti módon 240 mg (5Z)-(16RS)- 16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6akarbaprosztaglandin-12-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiranilj-éterből - amelyet a megfelelő savból az lb) példa szerint állítottunk elő - 240 mg ( 5Z)-( 16RS)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-3-oxa-16- metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztag-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
