188173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 173 2 hozzáadásával elbontjuk, az elegyhez 3 ml vizet adunk, 1 órán át kevertetjük, szűrjük és vákuumban bepároljuk. Ilymódon színtelen olaj alakjában 350 mg (5E)-(16RS)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-3- oxa-16-metil-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter)-t kapunk. ÍR (CHClj): 3600, 3450, 2942, 2870, 1453, 1440, 972/cm. A védőcsoportok lehasítására 320 mg bisz(tetrahidropiranilétert) 30 ml ecetsav(víz)tetrahidrofurán eleggyel (65 + 35 + 10) 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetünk és vákuumban bepárolunk. A maradékot (9+1) metilénklorid/izopropánol eleggyel sziligagélen kromatografáljuk. Ennek során 162 mg cím szerinti vegyületet kapunk színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3430, 2999, 2922, 2860, 1600, 1455, 1430, 1105, 971/cm. A fenti cím szerinti vegyület előállításához s kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 1 a) (5E)-( 16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19-tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-metilészter-11,15-bisz(tetrahidropiraniléter) 0,5 g (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karbaprosztaglandin-I2-11,15- bísz(tetrahidropiran-2-il-éter)-t 25 ml metílénkloridban oldunk és az oldathoz kevertetés mellett, 0 °C-on, csepegtetve éteres diazometán oldatot adagolunk, tartós sárga szín megjelenéséig. Az oldószer ledesztillálása után a maradékot szilikagélkromatográfiával, (3 :2) hexán/éter eleggyel tisztítjuk és olaj alakjában 0,45 g cím szerinti vegyületet kapunk. IR: 2945, 2870, 1750, 972/cm. 2. példa Az 1. példához hasonlóan 280 mg, a 2e) példa szerint előállított metiléterből 268 mg (5E)-2- dekarboxi-2-hidroximetil-3-oxa-16,16,20-trimetil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karbaprosztaglandin-I2 -11,15-bisz(tetrahidropiranil-éter)-t kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 3600, 3430, 2940, 2870, 970/cm. A védőcsoportnak az 1. példa szerint történő lehasítása után 120 mg cím szerinti vegyületet kapunk, színtelen olaj alakjában. IR: 3610, 3430, 2925, 2865, 1600, 972/cm. A cím szerinti vegyület előállítására szolgáló kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 2a) 3,3-dimetil-2-oxo-okt-5-inil-foszfonsavdimetilészter 7,1 g nátriumhidridet (50%-os olajos szuszpenzió) 220 ml absz. tetrahidrofuránban szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz 24 °C-on hozzáadjuk, csepegtetve, 31,5 g 3-metil-2-oxo-butil-foszfonsavdimetilészter 74 ml tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, az elegyet 1,5 órán át kevertetjük, majd 0 °C-on hozzácsepegtetjük butil-lítium hexános oldatát (111 ml 1,6 mólos oldat) és a kevertetést 20 percen át folytatjuk. Végül ehhez az oldathoz 0 °C-on hozzáadjuk, csepegtetve, 29 g l-bróm-2- pentin 44 ml absz. tetrahidrofuránnal elkészített oldatát, a kevertetést 0 °C-on 3 órán át folytatjuk, az oldatot 3N sósavval semlegesítjük és vákuumban bepároljuk. 50 ml sóoldatot adagolunk, az elegyet háromszor extraháljuk 200-200 ml metilénkloriddal, a szerves kivonatot kétszer kirázzuk 30-30 ml sóoldattal, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot 0,6 Torr nyomáson és 125°-on desztilláljuk; így 23 g cím szerinti vegyületet kapunk színtelen folyadék alakjában. IR: 3000, 2962, 2860, 1720/cm. 2b) (ÍR, 5S, 6R, 7R)-3,3-etiléndioxi-7-benzoiloxi-6-[(E)-(3 R)-3-hidroxi-4,4-dimetil-non-1 -én-6- inil]-biciklo[3.3.0]oktán 0,7 g nátriumhidrid (55%-os olajos szuszpenzió) 60 ml dimetoxietánnal (DME) elkészített szuszpenziójához 0 °C-on csepegtetve hozzáadunk egy oldatot, amely 4,5 g, a 2a) példa szerint előállított foszfonátot tartalmaz 35 ml DME-ben és az elegyet 0 °C-on 1 órán át kevertetjük. Végül -20 °C-on hozzáadjuk 4,75 g (lR,5S.6R,7R)-3,3-eti)éndioxi-7-benzoiloxi-6-formil-biciklo[3.3.0]oktán 60 ml DME-vel elkészített oldatát, a kevertetést - 20 °C- on 1,5 órán át folytatjuk, telített ammóniumklorid oldatra öntjük az elegyet és éterrel extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék szilikagélen végzett kromatografálása után - 6 : 4 éter/hexán elegy alkalmazásával 4,7 g telítetlen ketont kapunk, olaj alakjában. IR: 2940, 2060, 1715, 1670, 1627, 948/cm. 4.7 g ketont 150 ml metanolban oldunk, az oldathoz -40 °C-on részletekben hozzáadunk 2,6 g nátrium bórhidridet és az elegyet 1 órán át -40 °C-on kevertetjük. Az elegyet végül éterrel hígítjuk, vízzel semlegesre mossuk, magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Sziiikagél-oszlopkromatográfiával, (7 + 3) éter/hexánnal először 1,8 g cím szerinti vegyületet kapunk (PG nómenklatúra: 15alfa-hidroxi), valamint poláris komponensként 1,6 g izomer 15beta-hidroxi-vegyületet, színtelen olajként. IR: 3610, 3410(széles), 2943, 1712, 1603, 1588, 970, 948/cm 2c) (lR,5S,6R,7R/-7-tetrahidropiran-2-iloxi)-6-[(E)-(3R)-4,4-dimetil-3-(tetrahidropiran-2-iloxi)non-l-en-6-inil]-biciklo[3.3.0]oktan-3-on 1.8 g, 2b) példa szerint előállított alfa-alkoholt és 0,7 g káliumkarbonátot 60 ml metanolban szuszpendálunk és az elegyet 16 órán át szobahőmérsékleten argon alatt kevertetjük. Végül az elegyet vákuumban bepároljuk, éterrel hígítjuk és sóoldattal semlegesre mossuk. Az oldatot magnéziumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A bepárlási maradékot 16 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük 40 ml (65 + 35+ 10) ecetsav/víz/tetrahidrofurán eleggyel és végül vákuumban bepároljuk. A maradékot kovasav-gélen szűrjük át; így (7 : 3) ecetsav/hexán eleggyel 1,15 g ketont kapunk olaj alakjában. 1,15 g ketont, 1,2 ml dihidropiránt és 10 mg p-toluolszulfonsavat 40 ml metilénkloridban oldunk és az oldatot 0 °C-on 30 percen át kevertetjük. Az oldatot ezután éterrel hígítjuk, hígított nátriumhidrogénkarbonát oldattal kirázzuk, vízzel semle5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
