188173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 173 2 Egy (VIII) általános képletű alkohol éterezése egy (IX) általános képletű halogénecetsav-származékkal - e képletben Hal jelentése klór- vagy brómatom és R5 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport vagy hidrogénatom, vagy egy alkálifém atom - egy bázis jelenlétében és adott esetben az ezt követő észterezés olyan (II) általános képletű vegyületeket eredményez, amelyekben X helyén oxigénatom van jelen. Egy (VIII) általános képletű vegyület egy (IX) általános képletű halogén-ecetsav származékkal való átalakítását 0 °C-80 °C, előnyösen 10 °C-80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, aprotikus oldószerben vagy oldószer-elegyben, pl. dimetilszulfoxidban, dimetilformamidban, tetrahidrofuránban, dietilénglikol-dimetiléterben stb. Bázisként a szakember számára éterezés vonatkozásában ismert bázisok vehetők figyelembe, amilyen pl. a nátriumhidrid, kálium-tere. butilát, butil-lítium stb. A kiindulási anyagként szolgáló olyan (II) általános képletű vegyületek, amelyekben X jelentése —CH2— csoport, pl. olymódon állíthatók elő, hogy egy (VII) általános képletű ketont egy (X) képletű Wittig reagenssel reagáltatjuk, majd adott esetben a kettőskötésre nézve izomer vegyületeket szétválasztjuk és a szabad karboxi csoportot észterezzük. Egy (IV) általános képletű foszfonát előállítása önmagában ismert módon történik, egy (IX) általános képletű alkil-halogenid (amely a megfelelő alkoholból halogénezéssel állítható elő) és egy, a (XII) általános képletű foszfonátból - e képletben R6, Rg és R9 jelentése hidrogénatom, fluoratom vagy 1-5 szénatomos alkilcsoport és R2 és E jelentése a fenti - előállított dianion reakciójával. A (IV) általános képletű foszfonátok előállítására egy további út: a metilfoszfonsav-dimetilészter anion átalakítása egy (XIII) általános képletű észterrel - e képletben D, E és R2 jelentése a fenti és R10 jelentése 1-10 szénatomos alkil csoport -, amelyet a megfelelő malonsav-észterből állíthatunk elő, egy (XI) általános képletű halogeniddel végzett alkilezéssel, majd dekarboxilezéssel. Egy (XIII) általános képletű észter előállítható egy (XIV) általános képletű észterből is, egy megfelelő alkilhalogeniddel végzett alkilezéssel. A találmány szerinti vegyületek vérnyomáscsökkentőként és bronchodilatátorként hatnak. Alkalmasak továbbá a trombocita-aggregáció gátlására. Az (I) általános képletű új karbaciklin származékok következésképpen értékes gyógyszer hatóanyagokat jelentenek. Ezenkívül, a megfelelő prosztaciklinekkel összehasonlítva, hasonló hatásspektrum mellett nagyobb specificitást és mindenekelőtt lényegesen hosszúbb hatás-időtartamot mutatnak. A PGI2-höz képest nagyobb stabilitással jellemezhetők,; Az új karbaciklinek magas szövet-specifikussága simaizomzatú szervek - pl. tengerimalac-ileum vagy nyúl-trachea - vizsgálatával mutatható ki; ennek során sokkal kisebb stimuláció figyelhető meg, mint az E-, A- vagy F-típusú természetes prosztaglandinok alkalmazása esetében. Az új karbaciklinek rendelkeznek a prosztaciklinek jellemző tulajdonságaival, amilyen pl. a perifériás arteriális'ús a koronáriás vaszkuláris ellenállás csökkentése, a trombocita-aggregáció gátlása és a trombus-lemezkék feloldása, a miokardiális sejtvédelem és ezzel a szisztémás vérnyomás csökkentése a verőtérfogat és a koronáriás átáramoltatás egyidejű csökkentése nélkül, a szélütés kezelése, a koronáriás szív-betegségek, a koronária-trombózis, a szívinfarktus, a perifériás artéria-megbetegedések, az arterioszklerózis és a trombózis megelőzése és gyógyítása, a sokk-gátlás, a bronchus-összehúzódás gátlása, a gyomorsav-kiválasztás gátlása és a gyomor- és a bél-nyálkahártya sejtvédelme; antiallergiás tulajdonságok, a tüdő vaszkuláris ellenállása és a tüdőben uralkodó vérnyomás csökkentése, a vese vérkeringésének elősegítése, a heparin helyett való alkalmazás vagy a hemofiltrációs dialízis során adjuvánsként való alkalmazás, a vérplazma-konzervek, különösen vérlemezkekonzervek tárolására való alkalmazás, a szülési fájdalmak gátlása, a terhességi toxikózisok kezelése, az agyi vérkeringés fokozása. Az új karbaciklinek ezenkívül sejtosztódást gátló és diaré-gátló tulajdonságokkal rendelkeznek (azaz gátolják a vékonybélben a folyadék-felhalmozódást). A vegyületek hatásos dózisa 1-1500 pg/kg/nap, emberben való alkalmazás esetén. Az egység-dózis gyógyászatilag elfogadható hordozó esetében 0,01-100 mg. Orális alkalmazás esetén, éber, hipertóniás patkányokban a találmány szerinti vegyületek erősebb vérnyomás-csökkentő és hosszabban tartó hatást mutatnak, mint a PGE2 és a PGA2, anélkül, hogy a PGE2-höz hasonlóan hasmenést vagy a PGA2- höz hasonlóan szív-arritmiát okoznának. Narkotizált nyulakon a találmány szerinti vegyületek a PGE2-höz és a PGA2-höz képest intenzívebb és jóval hosszabban tartó vérnyomáscsökkentő hatást mutatnak anélkül, hogy befolyásolnák a többi simaizomzatú szervet vagy szerv-funkciót. Parenterális bevitel céljából steril, injektálható, vizes vagy olajos oldatokat alkalmazunk. Az orális alkalmazásra megfelelők pl. a tabletták, drazsék vagy kapszulák. A találmány tárgyát képezi tehát az (I) általános képletű vegyületeket, valamint a szokásos segédanyagokat és hordozókat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. A találmány szerinti hatóanyagok a galenikumok területén ismert és szokásos segédanyagokkal együtt pl. vérnyomás-csökkentők előállítására szolgálhatnak. 1. példa (5E)-( 16RS)-2-dekarboxi-2-hidroximetil-3-oxa-16-metil-18,18,19,19-tetrahidro-6a-karba-prosztaglandin-I2 , -360 mg (5E)-(16RS)-16-metil-3-oxa-18,18,19,19- tetradehidro-6a-karba-prosztaglandin-12 -metilészter-ll,15-bisz-(tetrahidropiraiűléter)-t 25 ml tetrahidrofuránban oldunk és az oldathoz 0 °C-on részletekben hozzáadunk 180 mg lítium-alumíniumhidridet, majd 30 percen át 0 °C-on kevertetjük. A reagens fölös mennyiségét etilacetát csepegtetve való 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
