188173. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új karbaciklinek és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 173 2 A találmány új prosztaciklin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. A 2 845 770, 2 900 352, 2 902 442, 2 904 655, 2 909 088 és 2 912 409 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali iratokban (5E)- és (5Z)-karbaprosztaglandin-I2 analógokat írtak le. A találmány szerinti vegyületek nómenklatúrája Morton és Brokow (J. Org. Chem., 44., 2880., 1979.) javaslatán alapul. E vegyületek szintézise során mindig két, kettőskötéseket tartalmazó izomer keletkezik, amelyeket az (5E) vagy (5Z) előtaggal jellemezünk. E prototípus két izomerjét az (A), és (B). szerkezeti képlettel / (5E)-6a-karbaprosztaglandin-I2, ill. (5Z)-6akarbaprosztaglandin-I2 / jellemezzük. A prosztaglandinek és analógjaik rendkívül terjedelmes „technika állásáéból ismeretes, hogy ez a vegyület-tipus - biológiai és farmakológiai tulajdonságai alapján - az ember és növendék állatok kézelésére alkalmas. Gyógyszerként való alkalmazásuk azonban gyakran nehézségekbe ütközik, ugyanis a terápiás cél szempontjából túlságosan rövid hatás-időtartammal jellemezhetők. Valamennyi szerkezeti átalakítás arra irányul, hogy növelje a hatás időtartamát, valamint a hatékonyság szelektivitását. Most azt találtuk, hogy a 6a-karbaciklinekben és 6a-3-oxa-karbaciklinekben az 1-karboxil-csoport hidroximetil-csoporttai való felcserélésével hoszszabb hatás-idő, nagyobb szelektivitás és magasabb hatékonyság érhető el. A találmány szerinti vegyületek vérnyomás-csökkentőként és bronchodilatátorként hatnak. Ezenkívül alkalmasak értágításra, a trombocita-aggregáció gátlására és a gyomorsav-kiválasztás gátlására. A találmány az (I) általános képletű karbaciklinszármazékok előállítására irányul; a képletben X jelentése oxigénatom vagy —CH2— csoport, A jelentése transz—CH=CH— csoport, W jelentése hidroxi-metilén-csoport vagy —C— cso-OH port, ahol a hidroxilcsoportok a- vagy P-állásúak lehetnek, D 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkiléncsoport, E —C=C— vagy —CR3=CR4-csoport, mimellett R3 és R4 eltérő jelentésű és hidrogénatomot vagy 1-5 szénatomos alkilcsoportot jelent, R! jelentése hidroxilcsoport és R2 1-4 szénatomos alkilcsoportot jelent. R2 például metil-, etil-, propil-, butil-, izobutilvagy terc-butilcsoport lehet. D például metilén-, etilén-, 1,2-propilén-, etiletilén-, trimetilén-, tetrametilén-, pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-, 2-metiltrimetilén-, 2-métil-tetrametilén-csoport lehet. ;, Az R3, R4 és R5 jelentésében szereplő alkilcsoportok egyenes vagy elágazó láncúak lehetnek és 1-5 szénatomot tartalmazhatnak. Példaként közelebbről azok a csoportok vehetők figyelembe, amelyeket R2 jelentésével kapcsolatban már megneveztünk. A találmány tárgya: eljárás az (I) általános képletű, találmány szerinti karbaciklin származékok előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületet - e képletben Rí, R2, X, A, W, D és E jelentése a fenti és Rs egy 1-5 szénatomos alkilcsoportot vagy hidrogénatomot jelent -önmagában ismert módon redukálunk, majd adott esetben és tetszőleges sorrendben az izomereket szétválasztjuk és/vagy a védett hidroxicsoportokat felszabadítjuk. A (II) általános képletű vegyületek redukcióját valamely, észterek és karbonsavak redukciójára alkalmas redukálószerrel, pl. lítium-alumíniumhidriddel, diizobutil-alumíniumhidriddel stb. végezhetjük. Oldószerként dietiléter, tetrahidrofurán, dietilénglikol-dimetiléter, toluol stb. vehető számításba. A redukciót a - 30° és az alkalmazott oldószer forráspontja által határolt hőmérséklet-tartományban, előnyösen 0 °C-30 °C közötti hőmérsékleten végezzük. Egy funkcionálisan átalakított OH-csoport felszabadítása, az (I) általános képletű vegyületekké való átalakítás során ismert módszerekkel történik. Például: az éter védőcsoportok lehasítását vizes oldatban, egy szerves sav, pl. ecetsav, propionsav stb. jelenlétében, vagy egy szervetlen sav, pl. sósav vizes oldatában végezzük. Az oldhatóság javítására célszerűen vízzel elegyedő közömbös szerves oldószert adagolunk. Megfelelő szerves oldószerek pl. az alkoholok - így a metanol és etanol -, és az éterek - így a dimetoxiéter, dioxán és a tetrahidrofurán -. Előnyösen tetrahidrofuránt alkalmazunk. A lehasítást előnyösen 20 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A szililéter védőcsoportok lehasítása pl. tetrabutil-ammóniumfluoriddal vagy KF-dal történhet, egy gyűrűs éter jelenlétében. Oldószerként pl. tetrahidrofurán, dietiléter, dioxán, metilénklorid stb. alkalmazható. A lehasítást előnyösen 0 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. A kiindulási anyagként szolgáló (II) általános képletű vegyületek pl. úgy állíthatók elő, hogy egy (III) képletű aldehidet (2 845 770 sz. NSZK-beli nyilvánosságrahozatali irat) önmagában ismert módon egy (IV) általános képletű foszfonáttal - e képletben D, E és R2 jelentése a fenti -, olefinezési. reakcióban egy (V) általános képletű ketonná alakítunk át. . A keto-csoport cink-bórhidriddel vagy nátriumbórhidriddel való redukciója vagy alkil-magnéziumbromiddal vagy alkil-lítiummal történő átalakítása és az epimerek ezt követő szétválasztása, valamint adott esetben a kettőskötés hidrogénezése után a (VI) általános képletű vegyületekhez jutunk. Az észter csoport elszappanosítása - pl. káliumkarbonáttal, metanolban - és a vizes ecetsavval végzett ketál hasítás, valamint adott esetben a szabad hidroxicsoportok funkcionális átalakítása - pl. dihidropiránnal végzett éterezéssel - (VII) általános képletű ketonokat szolgáltat. Foszfono-ecetsav-trietilészterrel vagy foszfonoecetsav-trimetilészterrel végzett olefinezési reakcióval, majd lítium-alumíniumhidriddel végzett redukció után (VIII) általános képletű, a kettőskötés tekintetében izomer vegyületeket kapunk, amelyek adott esetben szétválaszthatok. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
