188172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-[2-(3-alkil vagy -alkenil-4- piperidil)-etil]- indol-szrámazékok előállítására
1 188 172 2 zömbös oldószerben, például ecetsavban vagy etanolban, 20 °C és a használt oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (XII) általános képletű savkloridokat a (XIV) általános képletű 4-piperidil-ecetsavból kiindulva két lépésben állíthatjuk elő. A (XIV) általános képletben R jelentése azonos a (II) általános képletre megadottal. A reakciót a B reakcióvázlattal szemléltetjük. A B reakcióvázlat szerint a (XIV) általános képletű vegyületeket benzil-klór-formiáttal (BCI) kezeljük szénhidrogén oldatban, bázis - például vizes nátrium-hidroxid - jelenlétében, 10-40 °C hőmérsékleten. A kapott (XV) általános képletű savat klórozószerrel - például tionil-kloriddal - reagáltatva a (XII) általános képletű savkloriddá alakítjuk. A reakciót közömbös oldószerben, például kloroformban, a használt oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten hajtjuk végre. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R 2-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, a megfelelő, R helyén. 2-3 szénatomos alkiléncsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek vagy ezek sói redukciójával is előállíthatjuk. A hidrogénezést atmoszférikus nyomáson, 20-50 °C hőmérsékleten közömbös oldószerben - alkoholban, például metanolban vagy etanolban vagy savban, például ecetsavban - valamely katalizátor - például palládium, nikkel, ródium, ruténium vagy platina - jelenlétében hajtjuk végre. Azokat a (II) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében R vinilcsoportot jelent és a vinilcsoportot hordozó szénatom adott (R) vagy (S) konfigurációjú, úgy állítjuk elő, hogy a megfelelő (II) általános képletű vegyületet - amelynek képletében R vinilcsoportot jelent és a vinilcsoportot hordozó szénatom konfigurációja ellentétes az előállítandó vegyületével (vagyis (S) vagy (R) konfigurációjú) - részlegesen vagy teljesen sóvá alakított formában 50 °C-nál magasabb hőmérsékleten hevítjük, protikus oldószerben vagy protikus oldószerek elegyében, formaldehid jelenlétében vagy anélkül, a 0 005 654. számú európai szabadalomban ismertetett eljárásnak megfelelően. A reakciót előnyösen vizes savas közegben pH 6 körüli értéken, 120-160 °C-on hajtjuk végre. Az eddigiekben leírt különböző eljárásokkal kapott reakcióelegyeket a szokásos fizikai (bepárlás, oldószeres extrakció, desztilláció, kristályosítás, kromatográfia és a többi) vagy kémiai (sóképzés majd a bázis regenerálása, stb.) módszerekkel dolgozzuk fel, a feldolgozás eredményeként tiszta (II) általános képletű vegyületeket kapva. A szabad bázis formájában előállított (II) általános képletű vegyületeket ásványi vagy szerves savakkal megfelelő oldószerben kezelve savaddíciós sókká alakíthatjuk. . A találmányt a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani. A magmágneses rezonancia spektrumok (NMR) a szabad bázisok deuterált kloroformos oldatában mért proton magmágneses rezonanciát jelentik (hacsak más utalás nincs a példában). A kémiai eltolódást (5) tetrametil-szilán referens jelenlétében mérjük. 1. példa 3-[ 2-(3(R) -vinil-4 (R) -piperidil) -etil]-indol előállítása 52 ml 1,6 M hexános butil-lítium oldatot 0 °C-on nitrogén-atmoszférában 10 g indol 150 ml toluollal készült oldatához adunk, majd az elegyhez 15 g l-benzoil-3(R)-etenil-4(S)-(2-jód-etil)-piperidint adunk 50 ml toluolban oldva és a reakcióelegyet 20 órán át 50 °C-on tartjuk. A szerves elegyet 2 n hidrogén-klorid oldatba öntjük, az oldhatatlan anyagot metilén-kloriddal extraháljuk; a szerves fázist vízzel mossuk, magnézium-szulfát felett szárítjuk majd csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A kapott 21 g terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként toluol-dietil-amin 80 : 20 arányú elegyet használunk. A kapott 5,3 g terméket 9 órán keresztül 50 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid és 50 ml etilénglikol-monometil-éter elegyével kezeljük. Az oldószereket csökkentett nyomáson lepároljuk, a maradékot kloroform-víz eleggyel extraháljuk, a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk majd szárazra pároljuk. A kapott 2,7 g terméket vízmentes etanolból átkristályosítva 2 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 168 °C, [ü]q = +42,1° (C = 2%, metanol). A kiindulási anyagként használt l-benzoil-3(R)vinil-4(S)-(2-jód-etil)-piperidint az alábbiak szerint állítjuk elő 3 lépésben: a) l-benzoil-3(R)-vinil-4(S)-piperidin-etanol előállítása 20 g 3(R)-vinil-4(S)-piperidin-etanol, 19,7 g benzoil-klorid, 108 g kálium-karbonát, 250 ml kloroform és 11 ml víz elegyét 2 órán át visszafolyatós hűtő alatt forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként ciklohexán-etil-acetát 7 : 3 arányú elegyet használunk. 24 g cím szerinti terméket kapunk, olaj formájában. A termék NMR spektruma a következő: Csoport Kémiai eltolódás (5) (p. p. m.) CöH5 7,4 CHZ=C H— 5,0 CH2=CH— 6,0 CH2—OH 3,6 A kiindulási anyagként használt 3(R)-vinil-4(S)piperidil-etanolt LUKES, R. [Chem. Listy. 47, 858 (1953)] módszere szerint állíthatjuk elő. b) 1 -benzoil-3(R)-vinil-4(S)-[2-{(4-metil-fenil-) -szulfonil-oxi}-etil]-piperidin előállítása 80 g l-benzoil-3(R)-vinil-4(S)-piperidin-etanolt és 73 g p-toluolszulfonil-kloridot 1 1 piridinben oldunk, az oldatot - 10 °C-on 2 órán át keverjük. A reakcióelegyet 3 1 vízbe öntjük, az oldhatatlan anyagot 2 1 éterrel extraháljuk. A szerves fázist négyszer 1-1 liter 0,1 n hidrogén-kloriddal és ötször 1-1 liter vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, szűrjük és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 66 g cím szerinti terméket 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
