188172. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-[2-(3-alkil vagy -alkenil-4- piperidil)-etil]- indol-szrámazékok előállítására
A 2 334 358. számú francia szabadalomban (7 538 051. számú, 1975. december 12-i bejelentés) ismertettek olyan indol-származékokat, amelyek a neuronok szerotonin újrafelvételét specifikusan gátolják, ezért gyógyszerek hatóanyagaként különböző idegbetegségek, különösen a depresszió kezelésére alkalmazhatók. Különösen hatásos vegyület a fenti származékok közül az (I) képletű 3-[2-(4-piperidil)-etil]-indol, más néven indalpin [LE FUR, G. és munkatársai, Life Sciences 23, 1959 (1978)]. A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletű indol-származékok előállítására. A (II) általános képletben R 1-3 szénatomos alkil- vagy alkenil-csoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek nemcsak a szerotonin újrafelvételét gátolják, mint az ismert indalpin, hanem a neuronok vagy vérlemezkék szerotonintartalmának felszabadulását is indukálják. A (II) általános képletű vegyületek fenti kettős hatása - a szinaptikus résekben levő neuronok szerotoninjának felszabadítása és a szerotonin újrafelvételének gátlása következményeként - még gyorsabb és még erőteljesebb antidepresszáns hatásban nyilvánul meg. A vérlemezkék szerotoninjának felszabadulása és a vérplazmába jutása a migrénes állapot enyhüléséhez vezet, végül a vérlemezkék szerotonintartalmának csökkenése gátolja az arteriális trombinok képződését is. A (II) általános képletű vegyületek két aszimmetriás szénatomot tartalmaznak (a piperidilcsoport 3- és 4-helyzetű szénatomján) ezért R adott jelentése mellett két diasztereomer létezik, melyeket cisz és transz izomernek nevezünk, az R csoport és a piperidilcsoport 4-helyzetében levő csoport egymáshoz viszonyított cisz vagy transz helyzetétől függően. A két diasztereomert a (Ha) illetve a (Ilb) képlettel ábrázolhatjuk, a (lia) általános képlet a cisz, a (Ilb) általános képlet a transz izomert jelöli. Minden diasztereomemek egy racém és két enantiomer forma felel meg, minden enantiomer R (jobbraforgató) vagy S (balraforgató) abszolút konfigurációban fordulhat elő. A találmány szerinti eljárás a (II) általános képletű vegyületek különböző izomerjeinek és az izomerek elegyeinek előállítására is vonatkozik. A találmány szerint a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) képletű indolt egy R'Li általános képletű - a képletben R' alkil-, aril- vagy dialkil-amino-csoportot jelent - szerves fémvegyülettel reagáltatunk, és a kapott (IV) képletű szerves fémvegyületet egy (V) általános képletű piperidin-származékkal - a képletben R jelentése azonos a (II) általános képletre megadottal - reagáltatjuk, majd a kapott (VI) általános képletű vegyületet hidrolízáljuk. A reakció lefolyását az A reakcióvázlattal szemléltetjük. Az a) reakciólépést semleges oldószerben - valamely éterben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban vagy dimetoxi-etánban, vagy egy szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, vagy a fenti oldószerek elegyében - —10 - 20 °C hőmérsékleten hajtjuk végre. R'Li általános képletű fémvegyületként előnyösen fenil-lítiumot, butil-lítiumot vagy diizopropil-amino-lítiumot használunk. A b) reakciólépést (kondenzáció) ugyanolyan oldószerekben végezzük, mint az a) lépést, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A c) reakciólépésben (hidrolízis) a benzoilcsoportot hidrogénatommal helyettesítjük, ismert módon. A hidrolízist nátrium-hidroxiddal végezhetjük, vizesszerves oldószeres közegben, például vízetilénglikol vagy víz-etilénglikol-monometil-éter elegyben, az elegy forráspontjának hőmérsékletén. Az (V) általános képletű piperidin-származékokat az A reakcióvázlat d), e) f) lépése szerint lehet előállítani. A d) reakciólépésben egy (VII) általános képletű alkoholt - a képletben R jelentése azonos a (II) általános képletre megadottal - benzoil-kloriddal reagáltatunk, előnyösen valamely szerves bázis - így egy tercier amin, például trietil-amin - vagy egy szervetlen bázis - például nátrium- vagy káliumhidroxid vagy -karbonát vizes oldata - jelenlétében. A reakciót közömbös oldószerben, például kloroformban vagy 1,1,1-triklór-etánban hajtjuk végre, 20 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A kapott (VIII) általános képletű alkoholt az e) reakciólépésben p-toluolszulfonil-kloriddal (tozilklorid) reagáltatjuk, - 20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, közömbös oldószerben, bázis - előnyösen egy amin - jelenlétében. Előnyös megoldás, ha bázisként és oldószerként is piridint használunk. A kapott (IX) általános képletű köztiterméket azután az f) reakciólépésben lítium-jodiddal reagáltatjuk, közömbös oldószerben, például acetonban vagy metil-etil-ketonban 0 °C-30 °C hőmérsékleten. . A (II) általános képletű vegyületeket a (X) általános képletű ketonok - a képletben R jelentése azonos a (II) általános képletre megadottakkal - redukálásával is előállíthatjuk. Redukálószerként használhatunk valamely fémhidridet - például nátrium-, kálium- vagy litiumbór-hidridet, lítium-trietil-bór-hidridet vagy alumínium-lítium-hidridet - a használt redukálószernek megfelelő oldószerben, 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (X) általános képletű keton-származékot az A reakcíóvázlat g) és h) reakciólépése szerint lehet előállítani. A (XI) általános képletű Grignard-vegyületeket- a képletben X' klór-, bróm- vagy jódatomot jelent- indol és egy magnézium-alkil-halogenid - például metil-magnézium-klorid, -bromid vagy -jodid - reakciójával állítjuk elő, éteres közegben - például dietil-éterben - általában az oldószer forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. A kapott oldatot lehűtjük - 10 - 20 “C-ra és a g) reakciólépés szerint egy (XII) általános képletű savkloridot - a képletben B jelentése benzil-oxi-karbonil-csoport és R jelentése azonos a (II) képletre megadottal - adunk az oldathoz. A kapott (XIII) általános képletű vegyületből a benzil-oxi-karbonil-csoportot a h) reakciólépésben savas közegben lehasítjuk. A reakciót például hidrogén-kloriddal hajtjuk végre, kö5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
