188171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-[2-(4-piperidil)- 1-alkil-elil]- indolszármazékok előállítására
1 188 171 2 A 2 334 358. számú francia szabadalomban (75 38051. számú, 1975. december 12-i bejelentés) ismertettek olyan indol-származékokat, amelyek a neuronok újrafelvételét specifikusan gátolják, ezért gyógyszerek hatóanyagaként különböző idegbetegségek, különösen a depresszió kezelésére alkalmazhatók. Különösen említésreméltó az (I) képletű vegyület, a 3-[2-(4-piperidil)-etil]-indol (más néven indalpin) [LE FUR, G. és munkatársai, Life Sciences 23. 1959 (1978)] szerotonin újrafelvételét gátló hatása. A találmány tárgya eljárás az új (II) általános képletű indol-származékok valamint savaddíciós sóik előállítására. A (II) általános képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek nemcsak a szerotonin újrafelvételét gátolják, mint az ismert (I) képletű indalpin, hanem a neuronok vagy vérlemezkék szerotonin-tartalmának felszabadulását is indukálják. A (II) általános képletű vegyületek fenti kettős hatása - a szinaptikus résekben lévő neuronok szerotoninjának felszabadítása és a szerotonin újrafelvételének gátlása - az igen gyors antidepresszáns hatásban nyilvánul meg. A vérlemezkék szerotoninjának a vérplazmába jutása a migrénes állapot enyhüléséhez vezet, emellett a vérlemezkék szerotonin-tartalmának csökkenése gátolja az arteriális trombinok képződését. A találmány értelmében a (II) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (III) általános képletű vegyületeket - amelyek képletében R jelentése azonos a (II) általános képletre megadott jelentéssel - fém-hidriddel, például alumínium-lítiumhidriddel reagáltatjuk éteres közegben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, vagy egy éter es egy szénhidrogén, például toluol elegyében, 0 °C é az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A (III) általános képletű kiindulási vegyületeket az A reakcióvázlat szerint állíthatjuk elő: a) Egy (IV) általános képletű Grignard-vegyületet - a képletben X' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - (melyet indol és egy magnézium-alkilhalogenid, például magnézium-metií-klorid, -bromid, vagy -jodid reakciójával állítunk elő éteres közegben, például dietil-éterben) az (V) képletű savkloriddal - a képletben B benzil-oxi-karbonilcsoportot jelent - reagáltatjuk - 10-20 °C hőmérsékleten, éteres oldatban, például tetrahidrofuránban, vagy szénhidrogénben, például toluolban, majd a magnézium-komplex köztiterméket hidrolizáljuk. b) A kapott (VI) általános képletű ketont - a képletben B jelentése az előzőek szerinti - tozilkloriddal tozilezzük, - 20 °C-20 °C hőmérsékleten, közömbös oldószerben, bázis jelenlétében. Dolgozhatunk például piridinben, amely oldószer és bázis is egyben, vagy acetonban, kálium-karbonát jelenlétében. c) A kapott (VII) általános képletű vegyületet - a képletben B jelentése a fenti - egy RMgX' általános képletű Grignard-vegyülettel - a képletben R jelentése azonos a (II) képletre megadottal és X'jelentése klór-, bróm- vagy jódatom - reagáltatjuk semleges oldószerben, például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban, 0 “C-30 °C hőmérsékleten. A hidrolízist alacsony hőmérsékleten (0-10 °C- on), pH 5-7 értéken hajtjuk végre, víz jelenlétében. d) A kapott (VIII) általános képletű vegyületből olyan körülmények között távolítjuk el a B védőcsoportot, hogy a láncban lévő hidroxilcsoport ne dehidratálódjon. Előnyösen ciklohexént alkalmazunk alumínium-klorid és szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében, a ciklohexén forráspontjának megfelelő hőmérsékleten. Az (V) képletű piperidin-származékot 4-piperidil-ecetsavból állíthatjuk elő két lépésben, a [DE GRAW, I., J. Hetero. Chem. 3,90 (1966)] irodalmi helyen ismertetett módszer szerint. A fenti eljárások szerint kapott reakcióelegyeket a hagyományos fizikai (bepárlás, oldószeres extrakció, desztillálás, kristályosítás, kromatográfia) vagy kémiai (sóképzés, majd a bázis visszanyerése, stb.) módszerekkel kezelve a (II) általános képletű vegyületeket tiszta formában kapjuk. A (II) általános képletű vegyületeket vagy szabad bázis formájában állítjuk elő, vagy ásványi vagy szerves sav hozzáadásával alkalmas oldószerben savaddíciós sóvá alakítjuk. A találmányt a következő kiviteli példával kívánjuk alátámasztani. 1. példa 3-[2-(4-piperidil)-l-metil-etil]-indol előállítása (II, R=CH3, X=H) 300 ml éter és 300 ml toluol elegyében 16 g lítiumalumínium-hidridet és 10 g l-(4-piperidil)-2-(l-ptoluolszuIfonil-indolil)-2-propanolt szuszpendálunk és az elegyet 50 °C-on 5 órán át melegítjük. . A hidrolízist követően a szerves fázist vízzel mossuk és vákuumban bepároljuk. 4,8 g olajat kapunk, amelyet szilikagélen kromatografálva tisztítunk, eluensként toluol-etanol-dietil-amin 10 : 10 : 1 arányú elegyét használva. A terméket 6 ml acetonitrilből átkristályositjuk, 1,9 g cím szerinti terméket kapunk, olvadáspontja 125 °C. A kiindulási vegyületet a következő módon állítjuk elő: 17,6 g indolt 100 ml éterben oldunk, és az oldatot 6,5 g magnéziumból, 38,6 g metil-jodidból előállított metil-magnézium-jodid 150 ml etil-éterrel készült oldatához adjuk. Az elegyet visszafolyatós hűtő alatt 2 órán át melegítjük majd 0 °C-ra hűtjük és keverés közben cseppenként 36,3 g 1-benzil-oxikarbonil-4-piperidil-acetil-klorid (előállítását lásd 2 618 152. számú NSZK-beli közrebocsátási iratban) 300 ml toluollal készült oldatát adjuk az elegyhez. Az oldatot 10 °C-on 2 órán át keverjük, majd 170 ml 2 n hidrogén-kloriddal hidrolizáljuk. 25,8 g 2-(l-benzil-oxi-karbonil-4-piperidil)-l-(3-indolil)etanont kapunk (olvadáspontja 122 °C), amelyet 15,7 g tozil-kloriddal 27,8 g kálium-karbonát jelenlétében 400 ml acetonban tozilezünk. 34,5 g 2-(lbenzil-oxi-karbonil-4-piperidil)-l-(l-p-toluolszulfonil-3-indolil)-etanont kapunk, melyet 600 ml éterben szuszpendálunk. A szuszpenziót kis részletekben 3,1 g magnéziumból és 18,5 g metil-jodidból 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
