188171. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 3-[2-(4-piperidil)- 1-alkil-elil]- indolszármazékok előállítására
1 188 171 2 előállított metil-magnézium-jodid 200 rtil é^ll-éterrel készült oldatához adjuk. Az elegyet egy éjáíhkán át szobahőmérsékleten keverjük, majd 5 “C-on 650 ml 20 súly%-os vizes ammónium-acetát oldattal hidrolizáljuk. 35,5 g l-(l-benzil-oxi-k: rboml-4- piperidil)-2-( 1 -tozil-3-indolil)-2-propanolt kapunk. A piperidin védőcsoportját ciklohexénnel reagáltatva alumínium-klorid és 10% szénhordozós palládium katalizátor jelenlétében távolítjuk el, a reagenseket körülbelül 0 °C-on, semleges atmoszférában adjuk a reakcióelegyhez, majd az elegyet 4 órán át visszafolyatós hütő alatt forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük, vákuumban bepároljuk és a maradékot szilikagélen kromatografálva tisztítjuk (eluehs: toluol-etanol-dietil-amin 5:5:1 arátíyu elegye). 10 g l-(4-piperidil)-2-(l-p-toluolszulfonil-3-indolil)-2-propanolt kapunk, melyet a 3-[2-(4-piperidil)l-metil-etil]-indol előállítására használunk fel. A következőkben a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek farmakológiái tulajdonságait vizsgáljuk. Ismert, hogy a vérlemezkék szerotonin újrafelvétele jó modell a neuronok szerotonin új rafelvételének vizsgálatára [TUOMISTO, J., J. Pharm. Pharmac. 26,92 (1974)]. Farmakológiai hatású vegyületek vizsgálatára minden vérlemezkékkel történő vizsgálati módszer nagy jelentőségű, mivel humán sejtekkel történhet a vizsgálat, így a vegyületek várható humán gyógyászati értéke viszonylag jól becsülhető. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek szerotonin új rafel vételét gátló hatását, valamint szerotonin felszabadulást indukáló hatását emberi vérlemezkéken vizsgáljuk. DAVID, J. L. és munkatársai [Platelets Function and Thrombosis, a Review of Methods, p. 335 (Plenum Press, London, 1972)] módszere szerint. J. Szerotonin újrafelvételének gátlása A vizsgált vegyületek szerotonin újrafelvételét gátló hatását az 50%-os inhibitor-koncentrációval (I50) jellemezzük. 50%-os inhibitor-koncentráció alatt a vizsgált anyagnak azt a koncentrációját értjük, pmól/ 1-ben kifejezve, amely a szerotonin újrafelvételét 50%-kal csökkenti. is elősegítik, még a p-klór-amfetaminnál is nagyobb mértékben. A találmány szerinti vegyületek érdekessége éppen abban rejlik, hogy a p-klór-amfetaminhoz ha- 5 sonlóan szerotonin felszabadulást indukálnak, anélkül, hogy az amfetaminra jellemző többi farmakológiai sajátságot (étvágytalanság, fokozott mozgékonyság) előidéznék. 10 I. táblázat Vegyület neve 15 Szerotonin újrafelvétel gátlása I50 (pmól/1) Szerotonin felszabadulás növekedése (%) 1. példa vegyülete 0,50 • 62 Indalpin 0,035 22 Imipramin 0,4 13 p-Klór-amfeta-12 51 min 3. Toxikológiai jellemzők 25 A vegyületek akut toxicitását egereken vizsgáljuk, CD, (Charles River) hím egereknek orális adjuk a vizsgálandó vegyületeket. A találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek viszonylag alacsony toxicitást mutatnak, pél- 30 dául az 1. példa szerint előállított vegyület 100 mg/kg p. o. dózisban nem toxikus. A találmány szerinti eljárással előállitott (II) általános képletű vegyületeket vagy gyógyászatilag elfogadható sóikat tabletták, kapszulák, zselatin- 35 bevonatú tabletták, kúpok, orálisan adható oldatok vagy injekcióoldatok formájában adhatjuk humán gyógyászati célra, a szerotonin-függő vaszkuláris tónus szabályozására, különösen migrén kezelésére, vagy trombózis-elleni szerként vagy gyors 40 hatású thymoanaleptikumként (mivel a szerotonin felszabadulásra is hatnak). A gyógyszerek adagolása a kívánt hatástól és az alkalmazási módtól függ. Orálisan alkalmazva például 15-250 mg hatóanyagot adhatunk naponta, 45 5-50 mg hatóanyagot tartalmazó egységdózisokban. 2. Szerotonin felszabadítás A vegyületek szerotonin felszabadulást okozó hatását 5.10"5 mól/1 koncentrációban vizsgáljuk. A vegyületek hatására bekövetkező szerotonin felszabadulás növekedését %-ban fejezzük ki a kontrollal (vegyület nélkül) kapott eredményekhez viszonyítva. Az eredményeket az 1. táblázatban tüntetjük fel. A táblázatban feltüntetjük két referens anyaggal, az imipraminnal és a p-klór-amfetaminnal, valamint az indalpinnal kapott eredményeket is. Az 1. táblázat eredményeiből kitűnik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított (II) általános képletű vegyületek nemcsak a szerotonin újrafelvételt gátolják erősen (hatásuk azonos az indalpin hatásával), hanem a szerotonin felszabadulást Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás a (II) általános képletű vegyületek - a képletben R 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (III) általános képletű vegyületet - a képletben R jelentése a tárgyi kör szerinti - fém-hidriddel reagáltatunk, valamely éterben, vagy egy éter és egy szénhidrogén 5 elegyében. 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. 2, Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (II) általános képletű 60 vegyületet, amelynek képletében R jelentése az 1. igénypont szerinti, a gyógyszerkészítésben szokásosan használt hordozó és/vagy segédanyagokkal elkeverve gyógyászati készítménnyé alakítjuk. 2 db ábra 3
