188170. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-[2-(tetra- vagy hexahidro-4-piridil)-etil]-indol- származékok előállítására
1 188 170 2 A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 100 g indol, 450 ml ecetsav és 21,3 g 4-a-metilvinil-piridin (előállítása: Clemo, Hoggarth: J. C. S. 1941, 41-7 szerint) elegyét visszafolyatás közben forraljuk 24 óra hosszat. Az elegyet ezután 1 liter 5 jeges vízbe öntjük, nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, 3.x 500 ml etil-acetáttal extraháljuk és a szerves fázist vízzel mossuk. A szerves réteget ezután háromszor extraháljuk 1 n sósavval, a vizes savoldatot etil-acetáttal mossuk, ammóniával meglógó- 10 sítjuk és az olajat 2 x 500 ml etil-acetáttal extrahál-. juk. Az oldószert lepároljuk csökkentett nyomáson és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk etilacetáttal eluálva. Toluol és petroléter 1 : 1 arányú kristályosítva a tisztított terméket 11,2 g 3-[2-(4-pi- 15 ridil)-2-metil-etil]-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja 115 “C. 3. példa 20 3-[2-( l,2,5,6-Tetrahidro-4-piridil)-etilJ-S-fluor-indol Az 1. példában leírt módon járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 12 g 3-[2-(4-piridil)-etil)-5-fluor- 25 indolt használunk kiindulási anyagként. Kromatográfiásan tisztítva szilikagélen (eluálószer toluol, etanol és dietil-amin 10: 10:1 arányú elegye) 3,5 g 3-[2-( 1,2,5,6-tetrahidro-4-piridil)-etil]-5-fluorindolt kapunk, amelynek fumársavas észtere 30 208-210 *C-on olvad. A kiindulási anyagot a 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő. 9,5 g 5-fluor-indolt (előállítása a 879 619. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás szerint) és 11 g 4-vinil-piri- 35 dint 50 ml ecetsavban visszafolyatás közben forralunk 6 óra hosszat. Az elegyet ezután 300 g darabokra tört jégre öntjük és 20%-os kálium-karbonát oldattal meglúgosítjuk. Csapadék képződik, amelyet kinyomkodunk és néhányszor vízzel mossuk, 40 majd csökkentett nyomáson szárítjuk. 12 g 3-[2- (4-piridil)-etil]-5-fluor-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja 128 *C. 4. példa 3-[2-( 4-piperidil) -2-metil-etil]-indol 45 A 2. példában leírttal analóg módon járunk el. A 3-[2-(l,2,5,6-tetrahidro-4-piperidil)-2-metil-etil]- 50 indol eluálása után etanol és dietil-amin 9 : 1 arányú elegyével kromatografálunk. Abszolút etanolból kristályosítva 2,3 g 3-[2-(4-piperidil)-2-metiletil]-indolt kapunk, amelynek olvadáspontja 150 *C. 55 5. példa 3-[2-( 4-piperidil) -2-metil-etil]-indol-hidro-klorid 0,8 g 3-[2-(4-piridil)-2-metil-etil]-indolt 20 ml 60 ecetsavban, 60 *C hőmérsékleten katalitikusán hidrogénezünk atmoszférikus nyomáson 15 óra hoszszat, 0,4 g platina-oxid katalizátor jelenlétében. Ezután a katalizátor szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet bepároljuk. A maradékot kromatográfiásan @5 tisztítjuk szilikagélen (eluálószer etanol és dietilamin 9: 1 arányú elegye). 0,25 g 3-[2-(4-piperidil)-2-metil-etil]-indolt kapunk, amelyet etanolban hidrokloridjává alakítunk. 0,15 g hidrokloridot kapunk, amelynek olvadáspontja 210 ‘C. Farmakológiai tulajdonságok Ismeretes, hogy a vérlemezkék szerotonin-újrafelvétele jó modellje a neuronok szerotonin-újrafelvételének (Tuomisto, J.: J. Pharm., Pharmac., 26, 92 (1974)). Gyógyszerek hatásának vizsgálata során nagy jelentősége van a vérlemezkéket felhasználó módszereknek, mivel ezek emberi sejt alkalmazásán alapulnak, így megfelelő előrejelzésre alkalmasak. A találmány szerinti vegyületek szerotonin-újrafelvételt gátló és szerotonin-leadást serkentő hatását emberi vérlemezkéken vizsgáltuk, David, J. L. és munkatársai módszerével [Platelet Function and Thrombosis, a Review of Methods, 335. oldal, Plenum Press, London (1972)]. 1. A szerotonin-újrafelvétel gátlása Az eredményeket az 50%-os inhibíciós dózisnak megfelelő I^-értékben fejezzük ki, amely azt a dózist mutatja mikromól/literben, amely a szerotonin-újrafelvételt 50%-kal csökkenti. 2. A szerotonin-leadás serkentése Az új vegyületek szerotonin-leadást serkentő hatását 5x 10~3 mól/1 koncentrációban vizsgáljuk. A kapott eredményeket a szerotonin-leadás százalékos növekedésében fejezzük ki a kontrolihoz viszonyítva. Az eredményeket a következő táblázatban szemléltetjük. A táblázat összehasonlításként tartalmazza két referenciavegyülettel (imipramin és p-klóramfetamin), valamint indalpinnal kapott eredményeinket is. Táblázat Vegyület A szerotonin- A szerotonin- leadás újrafelvétel százalékos gátlása növekedése I50 (mikromól/1) 5x 10-5 mól/1 koncentrációnál 1. példa terméke 0,055 85 2. példa terméke 0,04 68 4. példa terméke 0,01 76 Indalpin 0,035 22 Imipramin 0,4 13 p-klór-amfeta-12 51 min A táblázat adataiból látható, hogy a találmány szerinti vegyületek nemcsak erőteljesen gátolják a szerotonin-újrafelvételt (aktivitásuk azonos az indalpinéval), hanem ezen felül a szerotonin-leadást hatékonyan serkentik, még a p-klór-amfetaminnál is nagyobb mértékben. A találmány szerinti vegyületek azért igen jelentősek, mert a p-klór-amfetaminhoz hasonlóan ser-3
