188162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenil-imidazol-származékok előállítására
1 188 162 2 7. példa Egyéb (I) általános képletű vegyületek előállítása a) Az alábbi I. táblázatban felsorolt vegyületeket az 1. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületek alkalmazásával. I. táblázat Vegyület Op. °C 2-[2-(2-amino-etoxi)-fenil]-4,5--difenil-imidazol 139-140 2-{2-[2-(metil-amino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 135-136 2-{2-[2-(dietil-amino)-etoxi]-fenil(-4,5-difenil-imidazol 79-80 b) Az alábbi II. táblázatban felsorolt vegyületekét a 2. példában leírthoz hasonló módon állítottuk elő, a megfelelően helyettesített kiindulási vegyületekből. II. táblázat Vegyület Op. °C 2-{2-[2-(4-metoxi-N-metil-benzilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 2-{2-[2-(3,4-dimetoxi-N-metil-benzil-210-212" amino)-etoxi]-fenil)-4,5-difenil-imidazol 247-249" 2-{2-[2-(N,4-dimetil-benzilamino)etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 185-186* 2-{2-[2-(4-k!ór-N-metil-benzilamino)etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 223-225* 2-{2-[2-(N-propil-benzilamino)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol 173-175* 2-{2-[2-(dibenzilamino)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazol 123-125 2-{2-[2-(N-metil-fenilamino)-etoxi]fenil}-4,5-difenil-imidazol 111-112 * A vegyület dihidrogénklorid-sóját az 5. példában leírt módon állítják elő a bázisból. c) A 154-155 °C-on olvadó 2-f2-[2-( 1 -pirrolidínil)-etoxi]-fenil}-4,5-difenil-imidazolt a 3. és 4. példában leírt eljáráshoz hasonló módon állítjuk elő. Az alábbi példákban a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek farmakológiái vizsgálata során kapott eredményeket ismertetjük. Hatásvizsgálatok 8. példa A) Vérlemezkék aggregációjának gátlása a) In vitro kísérletek A (II) képletű vegyület 2 pmol vagy ennél kisebb koncentrációban részlegesen gátolja, 4 pmol kon centrációban pedig teljesen gátolja emberen, tengerimalacon, patkányon és kutyán a vérlemezkék arachidonáttal és kollagénnel kiváltott aggregáció ját. Ezekben a Born által leírt módszerrel lefolyta tott kísérletekben a (II) képletű vegyület az acetilszalicilsavnál és l-(p-klór-benzoil)-5-metoxi-2- metil-indol-3-ecetsavnál (indometacin) legalább 25-ször hatásosabbnak bizonyult, b) Ex vivo kísérletek A (II) képletű vegyülettel orális úton kezelt állatokból vett vérlemezkék aggregációját Born módszerével [Nature 194, 927, 929 (1962)] vizsgáltuk. Az arachidonáttal és kollagénnel kiváltott vérlemezke-aggregációt tengerimalacon és patkányon 5 mg/kg illetőleg 10 mg/kg adagban a (II) képletű vegyület 50%-ban gátolta (ED50) 1 óra hosszat. Összehasonlításul megadjuk, hogy ugyanilyen körülmények között az acetil-szalicilsav ED50-értéke tengerimalacon 30 mg/kg, patkányon pedig 10 mg/ kg. Az indometacin ED^-értéke ugyanilyen körülmények között tengerimalacon 10 mg/kg, patkányon 5 mg/kg. Kutyán a (II) képletű vegyület 6 óra hosszat tartó hatás elérésére elegendő EDS0 orális beadás esetén 10 mg/kg. Ugyancsak kutyákon vizsgáltuk a vérlemezkék adenozin-trifoszfáttal kiváltott aggregációjának a második fázisban történő gátlását; itt a 6 órai hatás eléréséhez szükséges EDM orális beadás esetén 10 mg/kg volt. A vérlemezkék aggregációjának gátlása a (II) képletű vegyület esetében az indométacinhoz hasonlóan, de az aszpirintól eltérően, patkányon és tengerimalacon reverzibilisnek mutatkozott, ami azt jelenti, hogy 24 órával a hatóanyag beadása után a vérlemezkék már a normális módon reagáltak az aggregációt kiváltó hatásokra. B) Antitrombotikus aktivitás vizsgálata in vivo kísérletekben a) Formaiinnal kiváltott nyaki verőér trombózis gátlása Tengerimalacon a nyaki verőéren formalin helyi alkalmazása útján kiváltott helyi elzáródást okozó vérlemezke trombus 5 órán belül alakul ki [O. G. Beek és S. L. Abrahams, Fed. Proc. 39, 423 (1980)]. A (II) képletű vegyület 25 mg/kg orális adagja, amelyet először a formáimnál történő kezelés előtt 1 órával, majd másodszor a formalinnal történő kezelés után 2 órával adtunk be, az állatok 50%-át megvédte a trombózistól. Acetilszalicilsav esetében a megfelelő EDS0-érték 2.35 mg/kg p. o., indometacin esetében pedig 2.50 mg/kg p. o. volt. b) Védelem a nyaki verőér pangás által kiváltott trombózisa ellen Ha a tengerimalac nyaki verőerét 1 cm hosszúságban in situ elkötjük, 30 percen belül trombus képződik. A (II) képletű vegyület 6 mg/kg p. o. adagban az elkötés előtt 1 órával történő beadása az állatok 50%-át megvédi a trombózis fellépése ellen; az acetilszalicilsav ugyanilyen adagban mutatja ezt a hatást. C) Gyulladásgátló aktivitás vizsgálata a) Karragenin által kiváltott akut mellhártyagyulladás: A Vinegar és munkatársai [Eur. J. Rheumatology and Inflammation, 1, 204 (1978)] által leírt eljárással lefolytatott kísérletben a (II) képletű vegyület az acetilszalicilsavnál valamivel gyengébb 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
