188162. lajstromszámú szabadalom • Eljárás trifenil-imidazol-származékok előállítására
1 188 162 2 hatást mutat patkányon a karragenin által kiváltott mellhártyagyulladás elleni védelemben. E kísérletben a (II) képletű vegyület 3 órás hatás esetén mutatott ÉD^-értéke 37 mg/kg; az acetilszalicilsav esetében ez az érték 28 mg/kg, az indometacin esetében pedig 2 mg/kg. b) Adjuváns-artritisz teszt (krónikus): A (II) képletű vegyület 14 napon keresztül gyomorszondán át történő beadása gátolja patkányon az adjuváns artritisz kialakulását, a Vinegar és munkatársai [J. Immunopharmacology, 1 497 (1979)] által leírt kísérleti módszer esetében. A (II) képletű vegyület EDM-értéke 294 mg/kg/nap volt, míg acetilszalicilsav esetében ez az érték 175 mg/kg/ nap, indometacin esetében pedig 1 mg/kg/nap. t D) Enyhe analgeíikus (fájdalomcsillapító) hatás, vizsgálata. a) Ecetsavas kezelési („writhing”) próba A Koster és munkatársai [Fed. Proc., 18, 412 (1959)] és Vinegar, és munkatársai [Handbook of Experimental Pharmacology, 50-52, 26; Anti- Inflammatory Drugs, Ed. Vane, J. és Ferreria, S. (1978)] által leírt módszerrel végeztük ezt a kísérletet patkányon, a (II) képletű vegyület enyhe analgetikus aktivitásának kimutatására. A (II) képletű vegyület ebben a kísérletben az acetilszalicilsav aktivitásának körülbelül 66%-át, az indometacin aktivitásának pedig körülbelül 10%-át mutatta. b) Módosított tripszin-hiperalgéziás próba Ezzel a próbával mennyiségileg mérhető a fájdalomcsillapító hatás; a kísérleti elrendezés olyan, hogy a csupán gyulladásgátló hatással rendelkező vegyületek e kísérletben nem mutatnak aktivitást. A Vinegar és munkatársai [Eur. J. Pharmacol., 37, 23 (1976)] által leírt módszert úgy módosítottuk, hogy a vizsgálandó vegyület beadása után 15 perccel adtuk be a tripszint szubplantáris injekcióban, pirogénmentes vízzel készített 0,10%-os tripszinoldat 0,10 ml adagjával. Az így módosított kísérletben a (II) képletű vegyület ED^-értéke orális beadás esetén körülbelül 50 mg/kg volt; az acetilszalicilsav és az indometacin e kísérletben inaktívnak mutatkozott. E) Lázcsillapító hatás vizsgálata. A (II) képletű vegyület lázcsillapító aktivitásának kimutatására a Khalili-Varasteh és munkatársai [Arch. Int. Pharmacodyn., 219, 149 (1976)] által leírt kísérleti módszert alkalmaztuk. Az élesztő által kiváltott hipertermiát a (II) képletű vegyület patkányon 120 mg/kg orális adagban teljesen gátolta. A hipertermia a beadás után 3-4 órával alakult ki. Acetilszalicilsav esetében az ED50-érték e kísérletben orális beadás esetén 50 mg/kg volt. Az aszpirin nem vált ki hipotermiát. F) Gyomor-hatások vizsgálata. a) Patkányon: A (II) képletű vegyület patkányon, egyszeri 150 mg/kg orális á<TagBan (ez a 3 órás akut gyulladásgátló EDjo-érték négyszerese és a vérlemezke aggregáció-elleni ED^-érték 15-szöröse) nem okoz gyomor-ártalmat; ugyancsak nem mutatkozik gyomor-ártalom 75 mg/kg napi orális adag 5 napon keresztül történő beadása esetén sem. Az acetilszalicilsav egyszeri 30 mg/kg orális adagja (a 3 órás gyuiladásgátló ED50-érték) gyomorfekélyt és vérzést okoz, míg az indometacin egyszeri 5 mg/kg orális adagja (a 3 órás gyulladásgátló ED5ü-érték 2,5-szöröse) gyomorfekélyt okoz. b) Tengerimalacon: A (II) képletű vegyület 100 mg/kg/nap orális adag 3 napon keresztül történő beadás esetén igen enyhe gyomor-eróziót okoz tengerimalacon. Ezzel szemben az acetilszalicilsav ugyanilyen adagban súlyos» gyomorfekélyt és vérzést okoz. Készítmény előállítási példák. Tabletták előállítása Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmaztuk (1 tablettára számítva): a 'II) képletű vegyület izetionát-sója 600 mg előzetesen zselatinizált kukoricakeményítő 70 mg nátrium-keményítő-glikolát 26 mg magnézium-sztearát 4 mg A (II) képletű vegyület izetionát-sóját finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított kukoricakeményítővel és nátrium-keményítő-glikoláttal. Az így kapott porkeveréket azután tisztított vízzel megnedvesítjük szemcsék képzése céljából. A szemcséket megszárítjuk és hozzákeverjük a magnézium-sztearátot; az így kapott anyagot azután körülbelül 700 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk. Tabletták előállítása Tablettázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmaztuk (1 tablettára számítva): a (II) képletű vegyület izetionát-sója 300 mg tejcukor 212 mg kukoricakeményítő 60 mg polivinil-pirrolidon 12 mg sztearinsav 12 mg magnézium-sztearát 4 mg  (II) képletű vegyület izetionát-sóját finomra őröljük és alaposan összekeverjük az ugyancsak porított tejcukorral és kukoricakeményítővel. Az így kapott porkeveréket megnedvesítjük a polivinilpirrolidon tisztított vízzel és denaturált alkohollal készített oldatával, majd a nedves porkeveréket szcmcsésítjük. A szemcséket megszárítjuk és hozzákeverjük a porított sztearinsavat és magnéziumsztearátot. Ezt a keveréket azután körülbelül 600 mg egyenkénti súlyú tablettákká sajtoljuk. Kapszulázott készítmény előállítása Kapszulázott készítmény előállítására az alábbi anyagokat alkalmazzuk (1 kapszulára számítva): a (II) képletű vegyület izetionát-sója 300 mg tejcukor 173 mg kukoricakeményítő 55 mg sztearinsav 22 mg 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 9
