188152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású N-ftalidil- 5-fluor-uracilszármazékok előállítására
1 188 152 2 A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékok előállítására. E képletben R' és R2 helyettesítők közül az egyiknek a jelentése az (a) általános képletű ftalidilcsoport, R1 és R2 helyettesítők közül a másiknak a jelentése hidrogénatom, acetilesöpört, metil-, etil-, propilvagy butilcsoporttal helyettesített benzoilcsoport, vagy R1 (b) általános képletű gyűrűs csoport is lehet, (mimellett R2 ftalidilcsoport), továbbá R1 és R2 helyettesítők mindegyike jelenthet azonos (a) általános képletű ftalidilcsoportot is. Ismeretes, hogy az 5-fluor-uracil és ennek különböző származékai daganatgátló hatással rendelkeznek; viszont ezek egyike sem fejti ki mindig a várt hatékonyságot, és általánosan elfogadják azt is, hogy alkalmazásuk során immunszupresszió lép fel. Ezen túlmenően egyes 5-fluor-uracil-származékok erősen toxikusak, és mellékhatásaik vannak. Az N,-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluor-uracilt az S. A. Hiller, R. A. Zhuk és M. Yu Lidak, doki. Acad. Nauk Szovjetunió, 176, 332 (1967) [Chem. Abstr. 68, 29 664j (1968)] cikkben írták le. Az N,. N3-bisz(2-tetrahidrofuranil)-5-fluoracetilt az 1 518 391 sz. nagy-britanniai szabadalmi leírásban írták le. A vegyületek biológiai hatásáról nincs említés. Úgy találtuk, hogy az (I) általános képletű N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékok mentesek az ismert 5-fluor-uracilszármazékok hátrányaitól, toxicitásuk csekélyebb, olajos anyagban stabilis formában oldhatók, így a szervezetben könnyen felszívódnak, és daganatellenes (kancerocid) hatóanyagokként alkalmazhatók. így például a találmány vonatkozik a (II) és (III) általános képletű N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékokra. E képletekben R4 jelentése hidrogénatom, acilcsoport, vagy a (II) általános képlet esetében (b) általános képletű gyűrűs étercsoport, továbbá R4 jelentése lehet az (a) általános képletű ftalidilcsoport is. Találmányi bejelentésünkben az „alkilcsoport” jelentése 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, például metil-, etil-, propilvagy butilcsoport. Az „alkoxiesoport” olyan alkoxicsoportot jelent, melynek alkilrésze a fentebb meghatározott alkilcsoport. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületek előállítása a következőként történhet; Ha a cél olyan (II) képletű vegyület előállítása, melyben R4 jelentése hidrogénatom, akkor az 5-fluor-uracilt (IV) általános képletű halogén-ftaliddal reagáltatjuk, X jelentése halogénatom [a) eljárás]; ugyanez a cél megvalósítható úgy is, hogy egy N'-acil-5-fluor-uracil-származékot reagáltatunk a (IV) általános képletű vegyülettel, s az így kapott (II) általános képletű terméket, melyben R4 jelentése a fent definiált acilcsoport, hidrolizáljuk. [(b) eljárás]. A ftalidilcsoport bevitelére szolgáló reakciót megfelelő oldószerben, bázis jelenlétében végezzük. Az oldószer szabadon választható azon feltétellel, hogy a reakcióra nem gyakorol befolyást. Oldószerként alkalmazható például dimetil-formamid, dimetil-acetamid, dimetil-szulfoxid és ezekhez hasonlók. Bázisként használhatunk nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot és ezekhez hasonló anyagokat. A (II) általános képletű anyagból az R4 acilcsoport hidrolízis útján való eltávolítását végezhetjük vízzel, vagy valamely alkohollal, így például metanollal, etanollal vagy izopropanollal. Ebben az esetben savas katalizátorként adhatunk a reakcióelegyhez valamilyen szervetlen savat, így például sósavat vagy kénsavat; alkalmazhatunk azonban szerves savat is, például hangyasavat, ecetsavat vagy propionsavat. Ha a cél olyan (III) általános képletű vegyület előállítása, melyben R4 jelentése hidrogénatom vagy ftalidilcsoport, akkor a ftalidilező reakcióhoz a (IV) általános képletű halogén-ftalidot feleslegben vesszük (például az 5-fluor-uracilhoz viszonyítva 2 ; 1 mólviszonyban), és a reakcióhoz viszonylag erős bázist, például nátrium-hidridet használunk [c) eljárás]. Ha a cél olyan (II) vagy (III) általános képletű vegyület készítése, melyben R4 jelentése a fenti acilcsoport, akkor eljárhatunk úgy, hogy egy olyan (II), illetve (III) képletű vegyületet, melyben R4 jelentése hidrogénatom, acilezünk [i) eljárás, ii) eljárás], vagy eljárhatunk úgy is, hogy a megfelelő képletű N3-acil-5-fluor-uracilt reagáltatjuk a (IV) általános képletű halogén-ftaliddal [d, eljárás]. Ebben az esetben az acilezést a megfelelő sav-halogeniddel vagy sav-anhidriddel végezhetjük, amilyenek például az acetil-klorid, 2-metil-benzoil-klorid, ecetsavanhidrid. Ebben a reakcióban is célszerű oldószert és bázist egyidejűleg alkalmazni. Az oldószert úgy választjuk, hogy a reakcióval szemben közömbös legyen. Ha a megfelelő N3-acil-5-fluoruracilt reagáltatjuk a IV általános képletű halogénftaliddal, akkor a fentebb már említett reakciófeltételeket alkalmazhatjuk, minden módosítás nélkül. Ha a cél olyan (II), képletű vegyület készítése, melyben R4 jelentése a (b) általános képletű gyűrűs étercsoport, akkor az előállítást úgy végezhetjük, hogy az ismert N-(2-tetrahidrofuranil)-5-fluoruracilt reagáltatjuk a (IV) általános képletű halogén-ftaliddal, ugyanazon feltételek mellett, amelyeket a fentebb említett ftalidilező reakcióra vonatkozóan megadtunk [e) eljárás]. Eljárhatunk azonban úgy is, hogy a fentiek szerint készített (II) képletű vegyületet, melyben R4 jelentése hidrogénatom, az (V) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, Y halogénatomot, aciloxicsoportot vagy kis molekulasúlyú alkoxiesoportot jelent [iii) utólagos lépés]. Valamennyi, így készült N-ftalidil-5-fluor-uracilszármazék rendelkezik daganatellenes hatással, tehát a rákbetegség terápiájára felhasználható. A következőkben bemutatjuk a találmány szerinti N-ftalidil-5-fluor-uracil-származékok farmakológiái vizsgálatának eredményeit. A daganatellenes hatás vizsgálata (1) 1 x 106 P-388 sejtet ültettünk 6 hetes nőstény BDF, egerek hasüregébe. A vizsgálandó anyagot 5 « 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
