188152. lajstromszámú szabadalom • Eljárás daganatellenes hatású N-ftalidil- 5-fluor-uracilszármazékok előállítására
1 188 152 2 0,3%-os vizes karboximetil-cellulóz-ban (CMC) szuszpendálva vagy oldva orálisan (szájon át) naponta egyszer adagoltuk, 9 napon át. Az adagolást a sejtek beültetése után 1 nappal kezdtük. A daganatellenes hatást azon viszonyszámmal értékeltük, 5 melyet úgy kaptunk, hogy a kezelt egerek túlélésének napjait osztottuk a kontrollegerek túlélési napjainak számával. Minden egyes csoportba 5 egeret osztottunk. (2) 5 x 106 Mçth-A és 1 x 106 MH-134 sejtet ül- 10 tettünk szubkután módon Balb/c, illetve C3H/He egerek hasi tájára. A vizsgálandó anyagot 0,3%-os vizes CMC-ban adagoltuk, szuszpendált vagy oldott formában, orálisan, naponta kétszer, 20 napon át. Az adagolást a sejtek beültetése után 1 nappal kezdtük, és a beültetés után 21 nappal meghatároztuk a daganat súlyát. A daganatellenes hatást azon viszonyszámmal értékeltük, melyet úgy kaptunk, hogy a kezelt egerek tumorsúlyát elosztottuk a kontrollegerek tumorsúlyával. Minden egyes csoportba 5-6 egeret osztottunk, összehasonlítás céljára az említett eljárást elvégeztük az ismert N-(2-tetra-hidro-furanil)-5-fluor-uracil (tegafur) esetében is. Az eredményeket az 1. Táblázatban foglaljuk össze. I. Táblázat Daganatellenes hatás a P-388, Meth-A és MH-134 sejtekkel szemben Karcinoma mg/kg Kezelt egerek (kontrollegerek/%) 200 150 100 50 25 Tegafur 106a — 136 104 115 VI jelű anyag 124“-129 116 118 VII jelű anyag 102-102 104 97 P-388 vili jelű anyag 102“-120 104 111 IX jelű anyag 111-104 97 106 X jelű anyag 109-102 99 113 XI jelű-anyag 111-115 109 104 Tegafur-32 50 64 100 MH-134 VI jelű anyag-8: 22 34 — VIII jelű anyag-17 37 45 77 Tegafur elpusztult 23 44 65 _ Meth-A VI jelű anyag elpusztult T 26 50 — VIII jelű anyag T 19 37 67-Testsúlycsökkenést észleltünk. A találmány szerinti vegyületek inkább a szolid tumorokkal, mint a leukémia-típusú tumorokkal 40 szemben mutattak kitűnő hatékonyságot. Az akut toxicitás vizsgálata 45 Tíz, 6 hetes nőstény ICR egérből alkottunk csoportot. Az összes vizsgálandó anyagokat orálisan adagoltuk. A mortalitást (a pusztulás mértékét) 3 hét elmúltával figyeltük meg, és ebből számítottuk az LDjo értékét. Az alábbi eredményeket kaptuk. 50 L“ értékek: Tegafur: 1650 mg/kg VI jelű anyag: 2500 mg/kg vagy több VIII jelű anyag: 2500 mg/kg vagy több 55 A vérszint (a vérben elért koncentráció) vizsgálata Hat hetes nőstény BDF, egereknek orálisan 1 mmól/kg dózisban adagoltuk a vizsgálandó anyagokat. Meghatározott időpontokban az állatok vérét összegyűjtöttük. Miután a szérumot elkülönítettük a vérből, frakcionáltuk a változatlan anyagra és az 5-fluor-uracilra, mely a metabolit. Ezt követően az 5-fluor-uracil- és tegafur-koncentrációt vékonyréteg-módszer segítségével mértük, Staphylococcus aureus 209P törzs alkalmazásával, az érzékeny csésze-kultúraközeg (Eiken) Vi mennyiségében. A változatlan VI és VIII jelű anyagokat nagysebességű folyadék-kromatográfiás módszerrel határoztuk meg. A kísérletet 3-4 egeret tartalmazó csoportokkal végeztük. Az eredményeket a 2. és 3. Táblázatban foglaljuk össze. 60 65 3
