188123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddiciós sóik előállítására
1 188 123 2 sen. A formaldehid adagolás befejeztével a reakcióelegyet 0,5 órán át keverés és visszafolyás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegybe 35 g aprított jeget, majd 45 ml 2 mólos hidrogén-klorid-oldatot adunk és még egy órán át keverjük. Ezt követően a reakcióelegyet leszűrjük, az éteres fázist elválasztjuk, majd a vizes fázist 50 ml éterrel extraháljuk. Az egyesített éteres oldatokat 50 ml nátrium-hidroxid-oldattal, majd 50 ml vízzel mossuk és kálium-karbonáton szárítjuk. Az így kapott oldatot bepárolva olajos anyagot nyerünk, melyet desztillálva 102-103 °C/39 Pa forráspontú 3-(adamantán-1 -il)-propán-1 -ol-t kapunk. b) 3-(Adamantán-1-il )-l-klór-propán előállítása A cím szerinti vegyületet 3-(adamantán-l-iI,)propán-l-ol-ból, trifenil-foszfinból és szén-tetrakloridból állítjuk elő a 15. példa a) pontjában ismertetett eljárás szerint. A vegyületet 75-76 °C/10,3 Pa forráspontú színtelen olaj formájában nyerjük. c) l-[3-( Adamantán-I-il)-propilj-imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet 3-(adamantán-I-il)-lklór-propánból, kálium-terc-butilátból és imidazolból állítjuk elő a 15. példa b) pontjában ismertetett eljárás szerint. Az olaj formájában nyert 142-152 “C/12,8 Pa forráspontú vegyületet desztilláljuk, így 2,85 g cím szerinti vegyületet kapunk, melynek olvadáspontja 56-58 °C. 14. példa l-[ 2-(3,3-Dimetil-biciklo[ 2,2,1 ]heptán-2-ilidén) -etilj-imidazol előállítása a) 2- (2-Klár-etilidén) -3,3-dimetil-biciklo-12,2,1 ]-heptán előállítása 2-(2-Hidroxi-etilidén)-3,3-dimetil-biciklo[2,2,l]heptán és trifenil-foszfin száraz szén-tetrakloridban készült elegyét 4 órán át keverés és viszszafolyatás mellett forraljuk. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, szűrjük és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A visszamaradó anyagot n-pentánnal kezeljük, majd a reakcióelegyet szűrjük. A szürlet bepárlása révén sárga olajat nyerünk, melyet a következő reakciólépésben további tisztítás nélkül használunk fel. b) I'l2-( 3,3-Dimetil-biciklof2,2,1 Jheptán-2- ilidén)-etilj-imidazol előállítása 2-(2-Klór-etilidén)-3,3-dimetil-biciklo[2,2,l]heptán, kálium-terc-butilát és imidazol száraz bután-1-ol-ban készült elegyét keverés és visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd szűrjük és a szürletet vákuumban bepároljuk. Az így nyert barna olajat szilikagél oszlopon tisztítjuk kloroform, metanol 9:1 arányú elegyét alkalmazva eluensként. A terméket tartalmazó frakciókat összegyűjtjük és bepároljuk. Halványsárga olajat kapunk. Az olajat ledesztillálva 102-106 °C/12,8 Pa forráspontú l-[2- (3,3-dimetil-biciklo[2,2,1 ]heptán-2-ilidén)-etil]imidazolt nyerünk. 15 15. példa l-(Triciklof 2,2,1,0s 5 }heptán-2-il-metil ) -imida - zol előállítása a) I-(Triciklo[2,2,1.035]heptán-2-il-metil-klorid előállítása A vegyületet triciklo[2,2,l,03'5]heptán-2-il-metanolból, trifenil-foszfinból és szén-tetrakloridból állítjuk elő a 15. példa a) pontjában ismertetett eljárással. b) l-(Triciklo[2,2,1.03,3 Jheptán-2-il-metil) - imidazol előállítása A cím szerinti vegyületet triciklo[2,2,l,03'5]heptán-2-il-metil-kloridból, kálium-terc-butilátból és imidazolból állítjuk elő a 15. példa b) pontjában ismertetett eljárás szerint. A vegyületet 84-86 'C/ 10,3 forráspontú olajként nyerjük, mélyet ledesztillálva 0,48 g cím szerinti vegyületet kapunk 42-46 °C olvadáspontú színtelen szilárd anyag formájában. I. Biológiai példa Lovak véréből differenciális centrifugálással vértestecskéket különítettünk el. Körülbelül 10® vértestecskét 1 ml 100 mmólos Tris pufferben homogenizáltunk (pH = 7,4). Ezután különböző koncentrációban hozzáadtuk a hatóanyagot, és az elegyeket 5 percen át szobahőmérsékleten inkubáltuk. Mindegyik csőbe 20 mmólos, 10® DPM jelzett ara? chidonsavat adtunk (DPM = percenkénti bomlások száma), és a csöveket 3 percen át 37 °C-on vízfürdőn, rázás közben inkubáltuk. Inkubálás után a radioaktív terméket etil-acetáttal kivonatoltuk a megsavanyított vizes fázisból, majd betöményítés után szilikagélen, vékonyréteg kromatográfiás módszerrel felbontottuk, az előhívást kloroform, metanol, ecetsav és víz 90:8:1:0,8 arányú elegyével végezve. A keletkezett trombbxán mennyiségét úgy határoztuk meg, hogy a tromboxán B2-nek megfelelő radioaktív zónát összekapargattuk, és a radioaktivitást folyadék szcintillációs számlálóval megmértük. Meghatároztuk az enzim aktivitás 50%-os csökkentéséhez szükséges hatóanyag-mennyiséget (ED50). A kapott eredményeket az A táblázatban foglaljuk össze. A hatóanyagok szelektivitását a fentiekkel analóg módon határoztuk meg, és megmértük a keletkezett PGE, PGF és PGD mennyiségét. Minél nagyobb a szelektivitás, annál több aggregációgátló prosztaglandin keletkezik. Az A táblázatban O azt jelenti, hogy nincs szelektivitás, + rossz szelektivitásnak, + + közepes szelektivitásnak, + + + jó szelektivitásnak és + + + + kivételesen jó szelektivitásnak felel meg. A TÁBLÁZAT Példa ed50 üg/ml Szelektivitás 1. 3,5 + + + 2. 4,3 + + + 3. 10 + + + 4. 5 + + + 7. 15 + + + 8. 5 + + + 9. 15 + + + + 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
