188123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddiciós sóik előállítására
1 188 123 2 A találmány tárgya eljárás új, 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddíciós sóik előállítására. A vegyületeket, illetve felsorolt származékaikat hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására szolgáló eljárás szintén a találmány tárgykörébe tartozik. A tromboxán A2 (TXA2), amely hatékonyan elősegíti a vérlemezkék aggregációját, a vérlemezkékben a PGG2 és PGH2 jelű prosztaglandinendoperoxidokból keletkezik. Ugyanakkor az érfalakban a PGG2 és PGH2 jelű endoperoxidokból az erős aggregációgát.ló hatást mutató prosztaciklin (PGI2) is termelődik. Feltehetőleg a TXA2 és a PGI2 keletkezésének egyensúlyától függ, hogy keletkeznek-e trombusok. Ennek következtében a trombo-embolikus rendellenességek kezelése és megelőzése szempontjából feltétlenül kívánatos lenne, hogy módot találjunk a TXA2 szintézisének szelektív gátlására, és ezzel elősegítsük az aggregációgátló hatású PGI2 keletkezését. Ismert, hogy az imidazol és 1-metil-imidazol bizonyos mértékig gátolja az endoperoxidok (PGG2 és PGH2) enzimatikus átalakulását tromboxán A2- vé (Moncada és mtsai: Prostaglandins, 13/4, 611-618 (1977)). Ezenkívül ismertették bizonyos 1-n-alkil-imidazolok, különösen az 1-n-dodecilimidazol és nagyobb moiekulasúlyú homológjai a szérum koleszterin szintjének csökkenését előidéző hatását (1 364 312 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás: Biochem. Pharmacol, 24, 1902-1903 (1975)). Azt találtuk, hogy a TXA2 szintézise hatásosan gátolható az (1) általános képletű 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddíciós sóik segítségével. A továbbiakban az (I) általános képletű vegyületeket és savaddíciós sóikat az egyszerűség kedvéért többnyire „aktív vegyület”-eknek fogjuk nevezni. Az (I) általános képletben A jelentése kémiai kötés, vagy egyenes vagy elágazó láncú 1-5 szénatomos alkilén- vagy alkilidén csoport; R jelentése legfeljebb 15 szénatomot tartalmazó, részben vagy egészben telített, két szomszédos gyűrűben legalább 3 közös szénatomot tartalmazó bi- vagy triciklusos áthidalt gyűrűs karbociklusos rendszer, mely kívánt esetben egy vagy két 1-4 szénatomos alkilcsoporttal van szubsztituálva. Az (I) általános képletű vegyületek savaddíciós sói közül előnyösek a gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sók. Ha az (1) általános képletű vegyületek aszimmetria centrumot tartalmaznak, a találmány kiterjed az. e vegyületek optikailag aktív sztereoizomerjei és ezek racem elegyei előállítására is. Az optikailag aktív sztereoizomerek szokásos eljárásokkal, például frakcionált kristályosítással rezol válhatok. Az A csoport előnyösen 1, 2 vagy 3 szénatomot tartalmaz, legelőnyösebben pedig metilén- vagy etiléncsoportot jelent. „Híd-kötéses policiklusos rendszer” alatt olyan policiklusos rendszert értünk, amelyben legalább három közös atomot tartalmazó két szomszédos gyűrű található. Az R csoport egy a fenti módon definiált hídkötéses gyűrű-rendszer és egy kondenzált gyűrűrendszer kombinációja is lehet. Ilyen csoport például a triciklo[3.2.1.02'4]oktán-6-il-csoport. Az R csoport legfeljebb 15 szénatomot, előnyösen legfeljebb 10 szénatomot tartalmaz. R híd-kötéses policiklusos csoport, jelentésében előnyös biciklusos csoportok például a biciklo[3.1.1]heptanil-csoportok, különösen a 6,6-dimetilbicikIo[3.1.1]heptanil-csoportok, így például a 6,6- dimetil-biciklo[3.1. l]heptán-2-il-csoport, előnyös híd-kötéses triciklusos csoportok például az adamantanil-csoportok, így. az adamantán-l-ilcsoport. Egyéb olyan csoportok, amelyekben R híd-kötéses policiklusos csoportot jelent, lehetnek biciklusos csoportok, így például bicíklo[2.2. ljheptán-1- -il-, 3,3-dimetil-biciklo-[2.2. ljheptán-1 -il-, 3,3-dimetilbiciklo[2.2.1]heptán-2-ilidén és 3,3-dimetil-norbornán-2-il-csoportok; vagy triciklusos csoportok, így például triciklo[1.1.0.02-4]butil-, triciklo[4.2.1.279]undekán-2-il-, triciklo[5.4.0.02,9]-undekán-4-il-, triciklo[4.1.0.024heptán-3-il-csoportok. Ha R jelentése telítetlen híd-kötéses policiklusos csoport, R előnyösen lehet egy biciklo[3.1.1]heplenil-, különösen 6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]hept-2-én-2-il-csoport. Egyéb telítetlen csoportok például a 1-izopropilbiciklo[3.1.0]hex-3-én-2-il-, norborn-5-én-2-il-, biciklo[2.2.2]okt-5-én-2-il-, triciklo[3.2.1.02-7]-okt-3- én-6-il-, triciklo[3.2.1.02-6]okt-2-én-4-il- és triciklo[3.2.0.027]hept-3-én-6-il-csoport. Az R csoport adott esetben egy vagy két, 1-4 szénatomos alkilcsoport, így metilcsoport szubsztituenst hordozhat. Különösen előnyösek a következő (I) általános képletű vegyületek: 1 -[2-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-én-2-il)-etil]imidazol, l-[2-(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1]heptán-2-il)-etil]imidazol, 1 -(biciklo[2.2.1 ]hept-3-én-2-il-metil)-imidazol, l-(biciklo[2.2.1]heptán-2-il-metil)-imidazol, 1 -(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]heptán-2-il-metil)imidazol, 1 -[2-(adamantán-1 -il)-etil]-imidazol, 1 -(6,6-dimetil-biciklo[3.1.1 ]hept-2-én-2-il-metil)imidazol, l-[2-(3,3-dimetil-biciklo[2.2.1]heptán-2-ilidén)etil]-imidazol. Az (I) általános képletű vegyületek hatásosabban gátolják a TXA2 szintézisét, mint az 1-metilimidazol. Sok, az (I) általános képlet alá eső vegyüld szelektívebb hatást is mutat, tehát kevésbé gátolja az egyéb, aggregációgátló prosztaglandin termelő enzimek működését. Az (I) általános képletű vegyületek ezenkívül mentesek az imidazol in vivo adagolásánál tapasztalt káros mellékhatásoktól. Ezen felül az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a vérlemezkék aggregációjának in vivo gátlására, és a vértestecskékből már létrejött vérrögök feloszlatására is képesek. Az (I) általános képletű imidazol-származékok és savaddíciós sóik bármely az analóg szerkezetű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 1
