188123. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 1-helyettesített imidazol-származékok és savaddiciós sóik előállítására
1 188 123 2 vegyületek szintézisére ismert módszerrel előállíthatok. Ezek a módszerek előnyösen a következő alapreakciót hasznosítják: az imidazol-gyűrű kapcsolása a molekula fennmaradó részéhez; A szintézis legegyszerűbb módszere szerint a (II) képletű imidazolt vagy egy sóját egy (III) általános képletű reagenssel reagáltatjuk, ahol R és A a korábban, az (I) általános képletű vegyületekkel kapcsolatban megadott jelentésű és Z lehasadó csoportot jelent. Ez a reakció komoly irodalommal rendelkezik, és a lehasadó csoport számos szubsztituens közül választható. Különösen megfelel a halogénatom, előnyösen klór- vagy brómatom, a p-toluol-szulfonil-oxi-csoport, de egyéb aril-szulfonil-oxi-, alkán-szulfonil-oxi- vagy aralkil-szulfoniloxi-csoportok is használhatók. A reakciót előnyösen savakceptor, például egy alkálifém-alkoxid, így például nátriummetoxid vagy kálium-terc-butoxid és egy alkanol jelenlétében hajtjuk végre. Ha Z halogénatomot jelent, a reagáltatást réz katalizátor jelenlétében végezhetjük, például az Ullmann reakció körülményei között, különösen, ha A kémiai kötést jelent. A Z lehasadó csoport in situ is keletkezhet, a megfelelő alkanol (Z = —OH) és egy hidrogén-halogénsav, például sósav vagy egy Lewis sav, így alumínium-klorid reagáltatásával (lásd a 131577./77. számú japán Kokai-t), és a kapott (III) általános képletű reagens közvetlenül tovább reagáltatható az imidazollal. Egy másik lehetőség szerint egy alkanolt (Z = —OH) vagy származékát (például Z = R—A—O—) közvetlenül reagáltathatjuk a (II) képletű imidazollal egy dehidratálószer, így például foszforsav vagy egy foszfát (51 105 060 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés), kénsav vagy szulfátok (51 105 061 számú közzétett japán szabadalmi bejelentés) jelenlétében végzett melegítéssel. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismert módon állíthatók elő, például úgy, hogy a megfelelő alkoholokat (a (III) általános képletben Z jelentése hidroxilcsoport) halogénezzük. Ha az ilyen vegyületekben az R csoport szén-szén kettőskötést tartalmaz, az alkoholt paraformaldehidből és a megfelelő, egy szénatommal kevesebbet tartalmazó telítetlen vegyületből állíthatjuk elő Prins reakcióval (Bull. Chem. Soc. Japan 46/48, 2512-5 1973). Hasonlóan, ha A telítetlen, 3-6 szén- (vagy hetero-) -atomot tartalmazó csoport, az alkoholt paraformaldehidből és a megfelelő, 2-5 szén (vagy hetero-) -atomos A csoportot tartalmazó telítetlen vegyületből állíthatjuk elő. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói bármely a technika állása szerint ismert módszerrel előállíthatok. Közelebbről, előállíthatok például úgy, hogy az imidazol alapvegyületet a megfelelő savval vagy anion-cserélővei kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek savaddiciós sói például a következők: oxálsav-, sósav-, brómhidrogénsav-, kénsav-, salétromsav-, perklórsav-, fumársav-, maleinsav-, foszforsav-, glikolsav-, tejsav-, szalicilsav-, borkősav-, toluol-p-szulfonsav-, borostyánkősav-, ecetsav-, citromsav-, metán-szulfonsav-, hangyasav-, malonsav-, naftalin-2-szulfonsav- és benzolszulfonsavaddíciós-sók. A találmány szerint előállítható (I) általános képletű hatóanyagok különösen emlősök, közöttük az emberek tromboembóliás rendellenességeinek kezelésére és/vagy megelőzésére használhatók fel előnyösen. A „tromboembóliás rendellenességek” olyan rendellenességek, amelyek keletkezése kapcsolatban áll a vértestecskék aggregációjával. A hatóanyagok alkalmasak a vértestecskék aggregációjának gátlására és/vagy a vértestecskék adhézív jellegének csökkentésére, és ennélfogva felhasználhatók trombusok keletkezésének megelőzésére illetve trombusok kezelésére emlősök, ezen belül emberek szervezetében. A vegyületek például alkalmasak miokardiális infarktusok, cerebrovaszkuláris trombózisok és ischaemiás perifériás vaszkuláris betegségek kezelésére illetve megelőzésére; poszt-operatív trombózisok kezelésére és megelőzésére; és elősegítik, hogy a véredények átültetés után nyitva maradjanak. A hatóanyagok a vér, vér-termékek, vér-helyettesítők és egyéb mesterséges extrakorporeális cirkulációra és perfúzióra használt folyadékok adalékanyagaiként is felhasználhatók, az utóbbi esetben függetlenül attól, hogy az izolált testrészek, amelyekben a cirkuláció vagy perfúzió folyik, például végtagok vagy egyéb szervek, az eredeti testhez kapcsolódnak, attól el vannak választva megőrzés vagy transzplantációra történő előkészítés céljából, vagy már egy új testhez kapcsolódnak. A hatóanyagok laboratóriumi állatok esetében is felhasználhatók a fenti célokra annak érdekében, hogy új módszereket és eljárásokat lehessen kifejleszteni a szervátültetés és végtag átültetés céljára. Ilyen laboratóriumi állatok lehetnek például a macskák, kutyák, nyulak, majmok és patkányok. A hatóanyagok értágító hatást is mutathatnak, és ezért vérnyomáscsökkentő anyagként is felhasználhatók. A hatóanyagok felhasználhatók még az angina pectoris megakadályozására, kezelésére vagy megelőzésére, és a sokk fellépésének megakadályozására vagy késleltetésére. A szükséges hatóanyagmennyiség függ az adagolás módjától és a kezelni kívánt állapot természetétől. Emlősöknél - beleértve az embert - a hatásos dózis 0,1-300 mg/testsúly kg, előnyösen 0,5-10 mg/ testsúly kg között változhat, így például 8 mg/testsúly kg lehet. Felnőtt betegek esetében az alkalmas egyszeri orális dózis 50-1800 mg, előnyösen 200-900 mg, különösen 300-700 mg, például 550 mg. Az adagolás ekkor napi három alkalommal történik. Bár a hatóanyagok tiszta vegyületként is adagolhatok, előnyösen gyógyszerkészítmények formájában kerülnek felhasználásra. Az állatgyógyászati és humán célokra szánt gyógyszerek egyaránt egy vagy több alkalmas vivőanyaggal és adott esetben egyéb gyógyhatású vegyülettel elkeverve tartalmazzák az (I) általános képletű hatóanyagokat illetve gyógyászatilag elfogadható sóikat. A vivőanyagoknak olyan értelemben kell „alkalmasnak” lenniük, hogy összeférhetőnek kell lenriiük a készítmény egyéb komponenseivel és nem gyakorolhatnak ká-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
