188110. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tripeptid-származékok előállítására
1 188 110 2 A találmány tárgya eljárás új tripeptid-származékok előállítására. Részletesebben, a találmány tárgya eljárás új peptideknek, és e peptidek biológiailag hatásos, gyógyászatilag elfogadható sóinak, továbbá az ezen peptidek előállítása során köztitermékekként felhasznált vegyületek előállítására. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyászati készítmény, amely a találmány szerinti valamely új pepiidet tartalmazza, valamint eljárás az ilyen készítmények alkalmazására. A találmány szerinti új peptideket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol az (I) általános képletben R1 adott esetben hidroxilcsoporttal vagy 1-3 szénatomszámú alkanoiloxicsoporttal szubsztituált 1-18 szénatomszámú alkanoilcsoport; R2 metilcsoporf; R3 és R6 fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxi)karbonil-, karboxilcsoport, (1-3 szénatomszámú alkoxij-karbonil-, 3-(l-4 szénatomszámú alkoxij-karbonilkarbazoil- vagy hidroxi-metil-csoport; R4 hidrogénatom, metil- vagy hidroximetil-csoport; R5 karboxilcsoport vagy hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport; R7 fenil-(l-3 szénatomszámú alkoxijkarbonil- vagy (1-4 szénatomszámú alkoxí)-karbonil-csoport vagy hidrogénatom; és n jelentése 0 vagy 1, azzal a megkötéssel, hogy ha R3 és R6 közül legalább az egyik hidroxi-metil-csoporttól eltérő, akkor R4 hidroxi-metil-csoport, vagy R5 hidroxi-(l-3 szénatomszámú)-alkil-csoport. A fenti és az alábbiakban előforduló meghatározások jelentését és az előnyös jelentéseket az alábbiakban részletesen megadjuk. Alkalmas alkanoilcsoportok például az acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloil-, hexanoil-, sztearoil-, n-dokozanoilcsoport és más, hasonlók. Hidroxilcsoporttal helyettesített rövidszénláncú alkanoilcsoport például a 2-hidroxi-propionilcsoport (más néven: laktoilcsoport). Alkalmas R7 és RJ amin-védöcsoportok például az alkoxi-karbonil-csoportok, mint például az (1-4 szénatomszámú alkoxij-karbonil-csoportok (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxikarbonil-, butoxi-karbonil-, tercier-butoxi-karbonil-csoport és más, hasonlók), vagy a fenil-(l-3 szénatomszámú aIkoxi)-karbonil-csoportok (például benziloxi-karbonil-csoport és más, hasonlók) Az (I) általános képletű új peptidek gyógyászatilag elfogadható sói lehetnek valamely szervetlen vagy szerves bázissal képzett sók; így lehetnek például alkálifém-sók (például nátrium-só, kálium-só és más hasonlók), alkáli-földfém-sók (például kai cium-só és más hasonlók), ammónium-sók, továbbá szerves aminokkal képzett sók (például etanol aminnal, trietil-aminnal, diciklohexil-aminnal kép zeit sók és más hasonlók), továbbá a gyógyászatilag elfogadható sók lehetnek valamely szerves vagy szervetlen savval képzett sók, így például lehetnek melán-szulfonsavval, sósavval, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval és más hasonlókkal képzett sók. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületeket többféle módszerrel előállíthatjuk; e módszereket az alábbiakban részletesen ismertetjük. Az a., b., és c., eljárásváltozatot az A, B illetve C reakcióegyenlet szemlélteti. Az alábbiakban részletesen ismertetjük az (I) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárás egyes műveleti lépéseit. a) műveleti lépés: a peptidkötés kialakítása (A) reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (la) általános képletű vegyületet állítunk elő oly módon, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját valamely (III) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával reagáltatjuk. Ezt a reakciót az alábbi módon végezzük. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletű vegyületnek vagy sójának karboxilcsoportját általában önmagában ismert módon aktiváljuk, például savhalogeniddé, aziddá, savanhidriddé vagy vegyes anhidriddé, aktivált észterré, vagy valamely más hasonló csoporttá alakítjuk, majd így reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel, és ezáltal jutunk az (la) általános képletű vegyülethez. A találmány szerinti eljárás egy további előnyös kivitelezési változata szerint a kiindulási (II) általános képletű vegyületet vagy sóját közvetlenül, valamely szokásos kondenzálószer, mint például N,N- diciklohexil-karbodiimid vagy más hasonlók jelenlétében reagáltatjuk a (III) általános képletű vegyülettel. Ezen belül a (II) általános képletű vegyület karboxilcsoportjának aktiválására alkalmazott módszer, valamint az előnyös kondenzálószer a (II) általános képletű és a (III) általános képletű vegyületben szereplő karboxil-védőcsoport(ok) jellege, továbbá a reakciókörülmények szerint (például oldószerek, reakció-hőmérséklet és más hasonló tényezők) választjuk ki. A reakciót előnyösen valamely oldószerben, mint például diklór-metánban, kloroformban, tetrahidro-furánban, dioxánban, etil-acetátban, metanolban, etanolban, vízben vagy más hasonlókban, -20 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten végezzük, és a kondenzálószer jelenlétében végzett reakciót általában, de nem szükségszerűen, vízmentes körülmények között hajtjuk végre. b) műveleti lépés (B) reakcióegyenlet) E műveleti lépésben (Ic) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját állítjuk elő oly módon, hogy valamely (Ib) általános képletű vegyületet vagy ennek sóját redukáljuk. A redukciót valamely olyan, szokásos módszerrel végezzük, amellyel egy észteresített karboxilcsoportot hidroxi-metilcsoporttá alakíthatunk, és különösen a reakciót valamely redukálószerrel, mint például valamely alkálifém-bórhidriddel (például lítium-bórhidrid, lítium-ciano-bórhidrid, nátriumbórhidrid, kálium-bórhidrid, nátrium-ciano-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
