188099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mágnesesen lokalizálható, biológiailag lebontható lipid mikrohólyagok előállítására
1 188 099 2 roemulziót lehűtjük a mikrohólyagok megszilárdulási pontja alatti hőmérsékletre. E megszilárdulási pontnak szobahőmérséklet fölé kell esnie, hogy a lipidek ne olvadjanak meg a szokásos kezelés folyamán. Kielégítő a mintegy 30 *C fölé eső olvadási hőmérséklet. Ezután a vizes fázist liofilizálással eltávolítjuk. A képződött lipid mikrohólyagok mérete általában 4 p vagy ennél kisebb, és vastartalmúk valamivel nagyobb, mint a kezdeti keveréké. A mikrohólyagok méretét az ultrahangkezelés foka, valamint az elért kis méret fenntartása határozza meg a lipidcseppek hűtése folyamán, amikor azokból szilárd mikrohólyagok képződnek. Az 5 p-nál nagyobb, vagy kívánt esetben ennél kisebb mikrohólyagok is eltávolíthatók ultraszűréssel, megfelelő mikropórusos szűrőt használva. A találmány szerinti mikrohólyagokkal gyógyszereket juttathatunk el a test meghatározott helyeire. Például a találmány szerinti eljárással előállított lipid mikrohólyagok, amelyek daganatgátló szert hordoznak, vérrel egyetlen verőér által ellátott tumor esetében a verőér felső szakaszába intraarteriálisan injiciálhatók. A mágnesesen lokalizálható lipid mikrohólyagok ezután a daganatba lokalizálhatok, a daganat közelében mágneses teret létesítve. Ez a módszer azonos a Widder és munkatársai által leírttal (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 58, 141 [1978]), melyet hidrofil anyagból, éspedig borjúszérumalbuminból előállított, mágnesesen lokalizálható hasonló mikrohólyagok lokalizálására alkalmaztak. A találmány szerinti lipid mikrohólyagokba beépíthető gyógyszerek közé zsíroldható anyagok tartoznak, így adriamicin bázis, vindezin bázis, benoxaprofén bázis, metotrexát, frentiazol, prednizolon, beta-metazon és mások. Más szavakkal, bármilyen ismert szteroid, köszvényellenes, gyulladásgátló, daganatpusztító szer vagy egyéb anyag, amely zsíroldékony és ezért koacerválható a fenti eljárással, beépíthető a lipid mikrohólyagokba, egyszerűen 2-15 súlyszázalék hatóanyagot adva a kiindulási lipid keverékhez; ehhez azután felületaktív szert és lipiddel bevont magnetitet adunk, mielőtt a keveréket az alkotórészek (kivéve a magnetitet) olvadáspontja fölé melegítjük. Természetesen azok a gyógyszerek, amelyek a használt sajátos lipidkeverék olvadáspontja alatt bomlanak, nem alkalmazhatók eredményesen e gyógyszerhordozó rendszer útján. E mikrohólyagok előállításához használt lipidanyagok biológiailag lebonthatók; ez azt jelenti, hogy az emlős teste, amelybe intraarteriálisan befecskendezzük őket a szer meghatározott helyre való eljuttatása céljából, el tudja távolítani a részecskéket, metabolizmus, fagocitózis útján vagy másképpen. Nem metabolizálható vagy az emlős szervezet által más módon sem eltávolítható zsírnemű anyagok közé tartoznak kőolaj frakciók, ásványolaj és hasonlók. Ilyenek a találmány szerint nem használhatók. A következőkben a találmány szerinti, mágnesesen lokalizálható, biológiailag lebontható lipid mikrohólyagok előállítási példáját ismertetjük. 1. példa 110 mg száraz magnetit diszperziót (kereskedelmileg kapható vizes szuszpenzió formájában, amely felületaktív szert és a szárítás előtt 0,16 tesla mágneses induktivitású, finom eloszlású Fe304-et tartalmaz) alaposan megnedvesítünk 45 mg polioxietilén-szorbitán-monooleát és 45 mg linolsav keverékével. A megnedvesített magnetitet 396 mg palmitinsav és 45 mg L-alfa-lecitin keverékéhez adjuk. Az egyesített komponenseket körülbelül 90 °C-ig melegítjük, ahol azok teljesen megolvadnak vagy feloldódnak (a magnetit kivételével, amely szuszpenzióban van). E lipid keveréket körülbelül 90 °C-ra melegített 50 ml vízhez adjuk. Ezután a lipid/víz keveréket ultrahanggal kezeljük 0,63 cm titán-szondával felszerelt „ Branson W-185D” ultrahang-készülék segítségével. 2-3 perces ultrahangkezelés 100 watton kielégítő mikroemulziót eredményez. A teljesítményt 50 wattra állítjuk be és a hőmérsékletet addig csökkentjük, amíg a mikrohólyagok megszilárdulnak, azaz mintegy 40 °C-ig. A vizet liofilizálással eltávolítva a lipid mikrohólyagok különálló részecskék formájában maradnak vissza. A részecskeméretet mikroszkóposán meghatározva nem találhatók 3 /z-nál nagyobb átmérőjű részecskék. Az atomabszorpciós spektroszkópiával végzett vas-meghatározás körülbelül 19% Fe304-et mutat ki. A fentiek szerint előállított lipid mikrohólyagokba egy vagy több gyógyszert is beépíthetünk, úgy, hogy a gyógyszert zsíroldható formában a lipid komponensek keverékéhez adjuk, a megnedvesített magnetit hozzáadása előtt. Egy adott gyógyszernek a lipid mikrohólyagokba beépíthető mennyisége természetesen függ a gyógyszernek a használt lipidanyagban való oldékonyságától. 2. példa \ A következő kísérlet annak bemutatására szolgál, hogy a találmány szerint előállított készítményekkel élő állatokban a gyógyszer-hatóanyag előre meghatározott helyeken nagymértékben koncentrálható. A kísérletben használt készítmény összetétele a következő: Hatóanyag Súly% palmitinsav 50,61 linolsav ' 7,57 L-a-lecitin (szója-típus) 7,57 poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleát 7,57 mágneses vasoxid (100 Â) 16,68 prednizolon (6,7“3H(N)] 10,00. 16,68 mg mágneses vasoxidot 7,57 mg linolsavval és 7,57 mg poli(oxi-etilén)-szorbitán-monooleáttal megnedvesítünk. 5,61 mg palmitinsavat adunk a többi komponenshez, és az elegyet 90 °C hőmérsékletre melegítjük. A radioaktív (triciummal jelölt) prednizolont (10 mg) a lipid-oldatban oldjuk. Ezután az oldatot 100 ml 90 °C hőmérsékle-I 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
