188099. lajstromszámú szabadalom • Eljárás mágnesesen lokalizálható, biológiailag lebontható lipid mikrohólyagok előállítására
1 2 188 099 Mágnesesen lokalizálható, biológiailag lebontható, albuminból álló mikrohólyagokat írtak le Widder és munkatársai (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 58, 141 [1978]). Daganatgátló hatású adriamicint tartalmazó, hasonló mikrohólyagoknak Yoshida patkány-szarkoma kezelésére való alkalmazásáról számoltak be Widder és munkatársai az “American Association for Cancer Research” évi kongresszusán 1980 májusában és a San Franciscóban tartott “Federated Societies Meeting”-en 1980 áprilisá- 10 ban; az elhangzott előadások kivonata közlemény formájában megjelent. A 0 000 667 számú európai szabadalmi leírás is mágnesesen lokalizálható, biológiailag lebontható fehérje-mikrohólyagokat ismertet. 5 A 4 115 534 számú Amerikai Egyesült államokbeli szabadalmi leírás eljárást ad meg biológiai folyadékokban levő különböző anyagok koncentrációjának meghatározására paramágneses (azaz mágneshez vonzódó), permeábilis, szilárd, vízben 20 oldhatatlan mikrorészecskék alkalmazása útján. A vízben oldhatatlan, permeábilis, szilárd mátrixot fehérjetartalmú anyagok, poliszacharidok, poliuretánok vagy ezek keverékei alkothatják. A használt paramágneses anyag BaFe12Oi9 volt. Ezt az anya- 25 got elkeverik például borjúszérum-albuminnal és a kapott keveréket víztelenítőszert, térhálósítószert és ricinusolajat tartalmazó oldathoz adják. A. vizes oldat az olajfázisban diszperziót képez. A képződött részecskéket in vitro használják különböző 30 anyagok koncentrációjának meghatározására biológiai folyadékokban. Egy japán szabadalmi leírás kivonatából (Chemical Abstracts 80, 52392a [1974]) szerves polimerrel bevont mágneses anyag ismeretes. E kombiná- 35 ció gyógyszer-hordozóanyagként és röntgen-kontrasztanyagként használható. Például ha az anyagot orálisan gyomor- vagy bélfekélyes betegnek adják be, a mágnes az elváltozás helyén lokalizálja a vasat vivő polimert és éles röntgenfelvételek nyerhetők. 40 Újabban egy másik japán javaslatot írtak le, mely szerint gyógyszert tartalmazó, biológiailag lebontható mikrohólyagokat mágneses részecskékkel vonnak be és a bevont mikrohólyagokat állatnak fecskendezik be. Az így előállított mikrohólyagok 45 nagy része 10 n átmérőjű. Figge és munkatársai a 3 474 777 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban gyógyszerrel bevont, finom eloszlású mágneses anyagból álló, injiciálható részecskéket írnak le. 50 A szerzők nem adnak meg tényleges példákat. A 2 671 451 számú Amerikai Egyesült Államok- - beli szabadalmi leírás az emberi testben oldódó anyagot és mágneshez vonzódó fémelemet tartalmazó gyógyhatású pirulákat ismertet. Specifikus 55 anyagokat a leírásban nem közölnek. A 3 190 837 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás olyan mini-kapszulákat ismertet, melyben egy belső magi részt először egy hidrofil, filmképző kolloid filmje (először a qq 2 800 457 számú Amerikai Egyesült Államok-beli közli) vesz körül, majd ezen első hidrofil filmmel körülvett magra egy második, az előzőtől eltérő hidrofil filmképző kolloid tapad. Egymás után következő rétegekből kialakított kapszula vagy falanyag is használható. A magot képező anyagok között számos mágneses anyagot, beleértve mágneses vas-oxidot is megemlítenek. Mag-anyagként sokféle olaj is alkalmazható, de ezek - amennyire megítélhető - farmakológiailag hatástalan készítmények. Számos irodalmi adat ismeretes, mely szerint lipid (zsírnemű) anyagokat alkalmaznak különböző természetes anyagok „betokozására”. A 3 937 668 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás például radioaktív gyógyszerek, rovarölőszerek, festékek és más anyagok hordozására alkalmas terméket ír le. Szabadalmuk csak a mikrohólyagok előállítására vonatkozik. A 4 147 767 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás szilárd szérumalbumin gömböcskéket ismertet, melyek homogén formában 5-30% szerves gyógyszert zárnak magukba. Zolle, a 3 937 668 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás tulajdonosa a készítményt közleményben is leírja (Int. J. Appl. Radiation Isotopes 21, 155 [1970]). A leírt mikrohólyagok túlságosan nagyok ahhoz, hogy bejussanak a kapillárisokba és a keringésből végül a tüdő hajszálérrendszere távolítja ej őket. A 3 725 113 számú Amerikai Egyesült Államokbeli szabadalmi leírás „mikrokapszulákba” zárt méregtelenítő anyagokról ír, melyeket művesében a féligáteresztő hártya másik oldalán alkalmaznak. A „mikrokapszuiázott” anyag ilyen alkalmazásánál a szilárd méregtelenítő szert először féligáteresztő polimer hártyával, majd utána egy vérrel összeegyeztethető fehérjéből álló áteresztő külső réteggel vonják be. Végül az 1976. december 11-én bejelentett P 2656317.7 számú német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali irat eljárást közöl, melynek során sejteket ugyancsak ferritrészecskéket tartalmazó fiziológiás oldatban szuszpendálnak. Elektromos tér hatására a sejtek hemolizálnak. Gyógyszert, mint daganatgátló hatású metotrexátot, valamint ferrit-részecskékböl álló szuszpenziót adnak a sejtekhez. A szuszpenzió hőmérsékletét ezután emelik a hemolizált sejtek „begyógyítása” céljából. A végtermék ferrit-részecskékkel borított és gyógyszert is tartalmazó sejtek csoportja, melyek in vivo a célszövethez (szervhez) irányíthatók mágneses tér alkalmazásával. Lipid anyagokat, különösen liposzómákat, ugyancsak alkalmaztak gyógyszerek „betokozására” jobb terápiás hatás elérése céljából. Például Rahman és munkatársai (Proc. Soc. Exp. Bioi. Med. 146, 1173 [1974]) liposzómákba aktinomicin E)-t zárnak be. Ázt találták, hogy az aktinomicin D egereknél liposzómák formájában adva kevésbé mérgező, mint a szabad gyógyszer. A liposzómákba zárt aktinomicin D-vel kezelt egerek átlagos túlélési ideje megnégyszereződött Ehrlich aszcitesz tumort viselő egerek esetében. Juliano és Stamp (Biochem. Biophys. Res. Commun. 63, 651 [1975]) vizsgálta a kolchicin felszívódási sebességét a vérből, liposzómákba zárt és szabad formában való alkalmazás után. E kutatási terület - a liposzómák alkalmazása - fő művelői közé tartoznak Gregoríades és munkatársai. Első közleményük patkánynak befecskendezett fehérjetartalmú liposzómák felszívódási sebes2
