188098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-metoxi-etil-imidazol-származékok előállítására
1 188 098 mint nyálkahártya-fertőzéseket okozó sokfajta gomba ellen hatásosak, így pl. az alábbi gombákkal szemben aktívak: Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Epidermophyton floccosum, Mic- 5 rosporum canis, Histoplasma capsulatum, Madurella mycetomi és Tricophyton quinckeanum. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyületek antimikotikus hatását különböző mik- - roorganizmusok standard-tenyészetein az agarlemezes módszerrel igazoljuk. A teszt-vegyületeket különböző koncentrációban alkalmazzuk. A tesztvegyülettel kezelt agar-lemezeket 7 napon át 37 °C-on inkubáljuk, majd meghatározzuk a minimális gátlási koncentrációt (MGK). A teszt során pl. az l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3- il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát MGK értéke Candida albicanssal szemben 10 //g/ml, Trichophyton mentagrophytes ellen 3 ^g/ml, míg Epidermophyton floccosum és Microsporum canis ellen 1 /ig/ml-nél kisebb. 0 Az (I) általános képletű vegyületek antimikotikus hatását in vivo pl. az alábbi kísérlettel igazoljuk: ösztrogénekkel kezelt, petefészküktől megfosztott patkányokat Candida albicans élesztősejtekkel vaginálisan megfertőzünk, majd a különböző kon- 25 centrációban alkalmazott teszt-vegyülettel kezeljük; a teszt-vegyületet polietilénglikollal képezett krém alakjában intravaginálisan alkalmazzuk. A teszt-vegyületet a fertőzés után 24 órával kezdődően három egymás után következő napon napon- 30 ta kétszer adagoljuk. A fertőzés utáni 2., 4. és 7. napon minden állattól tenyészetet veszünk, a növekvő telepeket megszámoljuk és a telepek számának a hasonlóképpen megfertőzött, azonban csak , polietilénglikollal kezelt kontroli-állatoknál kapott 35 értékekhez viszonyított százalékos csökkenését meghatározzuk. A kapott eredményeket az I. táblázatban foglaljuk össze. Teszt-vegyületként a találmányunk szerinti eljárással előállítható új imidazol-származékok két képviselőjét (A és B) és két 40 ismert imidazol-származékot (C és D) alkalmazunk. 1. táblázat Teszt-vegyület ED50 (koncentráció a krémben) A ,0,03% B 0,07% C 1,0% D 0,25% A-vegyület = l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát; B-vegyület = 1 -{2' ,4'-diklór-/?-[(5-klór-benzofurán- 55 2-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát; C-vegyület = l-{2',4'-diklór-/?-[(2,4-diklór-benzil)oxi]-/?-fenil-etil}-imidazol (Miconazol); D-vegyület = l-{2',4'-diklór-/?-[(2-klór-3-tibnil)metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol (Tioconazol). 60 Az (I) általános képletű vegyületeket vagy sóikat a gyógyászatban a hatóanyagot és iners hordozóanyagokat tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagként szerves vagy j szervetlen, enterális (pl. orális), helyi vagy parente- 55 rál s adagolásra alkalmas hordozóanyagokat alkalmazhatunk, pl. vizet, zselatint, talkumot, laktózt, keményítőt, gumiarabicumot, magnézium-sztearátot, polialkilénglikolokat vagy vazelint. A hatóanyagot szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula stb.), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők ill. segédanyagokat (pl. konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgeálószereket, ízjavitó adalékokat, az ozmózisnyomás változását előidéző sók at vagy puffereket stb.), valamint kívánt esetben további gyógyászatilag aktív anyagokat tartalmazhatnak. A készítmények előállítása a gyógyszergyártás önmagukban ismert módszereivel történik. A hatóanyagot orális adagolás esetében felnőtteknek általában kb. 2-200 mg/kg, míg parenterális adagolás mellett általában kb. 0,5-50 mg/kg menynyi ségben adagolhatjuk. A fenti értékektől azonban az orvos előírásainak eleget téve az adott eset körülményei alapján el is térhetünk. A tényleges alkalmazandó dózis több tényezőtől (pl. adott hatóanyag aktivitásától, a gombás fertőzés fajtájától és súlyosságától és a beteg egyéni adottságaitól stb.) függ. Eljárásunk további részleteit az alábbi példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa 0,51 g (0,002 moi) 2,4-diklór-a-[(l-imidazolil)metilj-benzilalkohol 0 °C-ra hűtött oldatához 48 mg (0,002 mól) nátrium-hidridet (60 mg 80%-os ásványolajos diszperzió) adunk. Az elegyet továbbkeverjük és a gázfejlődés befejeződése után (kb. 30 perc) 0,56 g (0,002 mol) 3-brómmetil-4,6-diklórbenzofurán és 2 ml vízmentes dimetil-formamid oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet fél órán át 0 °C-on, majd 2 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 50 ml vizet - mely 0,5 ml jégecetet tartalmaz - adunk hozzá, nátrium-kloriddal telítjük és 3 x 30 ml etilacetáttal extraháljuk. Az egyesített etilacetátos extraktumokat nátrium-kloridoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és ; 30 cC-on 12 Hgmm nyomáson bepároljuk. A visz- i szamaradé barna viszkózus olajat 15 ml dietiléter; ben oldjuk kevés etilacetát hozzáadása mellett, majd 0,2 ml tömény salétromsavat adunk hozzá. A kiváló csapadékot etanolból átkristályosítjuk. 0,5'' g l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3- il)-rnetoxi]-/J-fenil-etil}-imidazol-nitrátot kapunk. Op.: 105 °C. A. kiindulási anyagként felhasznált 2,4-diklór-a[(l->midazolil)-metil]-benzilalkoholt Godefroi és tsai módszerével (J. Med. Chem. 12, 784 [1969]) ! állíthatjuk elő. A másik kiindulási anyag - a 3-brómmetil-4,6- diklór-benzofurán - előállítása a következőképpen történhet: a) 10,25 g (0,05 mol) 2-acetil-3,5-diklór-fenol, / 8,05 g (0,05 mol) bróm-ecetsav-etilészter és 6,91 g (0,05 mol) kálium-karbonát 150 ml acetonnal képezett elegyét három órán át visszafolyató hűtő alkal; 1 3
