188098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-metoxi-etil-imidazol-származékok előállítására
188 098 2 mazása mellett forraljuk. A reakcióelegyet szűrjük és a maradékot 50 ml acetonnal mossuk. Az egyesített szűrleteket bepároljuk. A visszamaradó viszkózus olajat 200 ml metilén-kloridban oldjuk és vízzel mossuk. A szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó vörös viszkózus olajat desztillációval tisztítjuk. 13,1 g 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)-ecetsav-etilésztert kapunk. F.p.: 180-182 °C/2 Hgmm. b) 17,4 g (0,06 mol) 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)-ecetsav-etilészter 300 ml etanollal képezett oldatát 4,8 g (0,12 mol) nátrium-hidroxid és 100 ml víz oldatával elegyítjük. A reakcióelegyet 18 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, az etanolt ledesztilláljuk és a visszamaradó oldatot 6 n sósavval megsavanyítjuk. Az elegyet 3 x 75 ml dietiléterrel extraháljuk, az egyesített extraktumokat nátriumklorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyerstermék (16,4 g) metilén-klorid és benzol elegyéből történő átkristályosítása után 14,4 g tiszta 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)ecetsavat kapunk. Op.: 110 °C. c) 5,0 g (0,019 mol) 2-(2-acetil-3,5-diklór-fenoxi)ecetsav, 10,0 g vízmentes nátrium-acetát és 50 ml ecetsavanhidrid elegyét 30 percen át 155 °C-on melegítjük. A reakcióelegyet 100 g jég és 100 g telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldat elegyébe öntjük és 3 x 100 ml dietiléterrel extraháljuk. Az egyesített extraktumokat telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal semlegesre mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A nyersterméket desztillációval tisztítjuk. 2,4 g tiszta 4,6-diklór-3-metilbenzofuránt kapunk. F.p.: 85 °C/1 Hgmm. A desztillált termék petroléteres (fp.: 40-60 °C) átkristályosítása után 45 °C-on olvadó fehér tűket kapunk. d) 2,01 g (0,01 mol) 4,6-diklór-3-metil-benzofurán és 50 ml széntetraklorid oldatát 1,79 g (0,1 mol) N-bróm-szukcinimiddel elegyítjük és a reakcióelegyet 200 wattos lámpával történő besugárzás közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A reakció - vékonyrétegkromatográfiás meghatározás szerint - másfél óra alatt véget ér'. Az oldatot lehűtjük, szűrjük, a szűrletet 50 ml nátriumhidrogén-karbonát-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó barna oldatot golyóshütőn ledesztilláljuk. 2,2 g lassan kristályosodó krémszínű olajat kapunk. Petroléterből (f.p.: 40-60 °C) 0 °C-on történő átkristályosítás után krémszínű, 43 °C-on olvadó tűkristályok alakjában 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofuránt kapunk. 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofurán helyett 3-brómmetil-5,7-diklór-benzofuránt alkalmazunk. A kapott l-{2',4'-dikIór-/?-[(5,7-diklór-benzofurán- 3-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát 132 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3-brómmetil-5,7-diklór-benzofuránt az 1. példa a)-d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-4,6-diklór-fenolból kiindulva állíthatjuk elő. Op.: 68 °C (petroléteres [f.p.: 40-60 °C] átkristályosítás után). 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofurán helyett 3-brómmetil-6-klór-benzofuránt alkalmazunk. A kapott l-{2',4'-diklór-/?-[(6-klór-benzofurán-3- il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol-nitrát 154 °C-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3-brómmetil-6-klór-benzofuránt az 1. példa a)-d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon 2-acetil-5-klórfenolból kiindulva állíthatjuk elő. Op.: 25 *C (petroléterből [f.p.: 40-60 °C]). 4. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy kiindulási anyagként 3-brómmetil-4,6-diklór-benzofurán helyett 2- brómmetil-5-klór-benzofuránt alkalmazunk. A kapott l-{2',4'-dik!ór-/?-[(5-klór-benzofurán-2-il)metoxi]-/l-fenil-etil}-imidazol-nitrát 165 °C-on olvad (etanolos átkristályosítás után). A kiindulási anyagként felhasznált 2-brómmetil-5-klór-benzofuránt a következőképpen állíthatjuk elő: 2-metil-5-klór-benzofuránt 2.559.532 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás) az 1. példa d) bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon brómozunk. A kapott 2-brómmetil-5- klór-benzofurán olvadáspontja 70 °C (petroléteres [f.p.: 40-60 °C] átkristályosítás után). 5. példa Helyi felhasználásra alkalmas, alábbi összetételű kenőcsöt állítunk elő: Komponens Mennyiség, súlyrész (I) általános képletű imidazol-származék 2 Propilénglikol 10 Kenőcsalapanyag 88 összsúly: 100 Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás (I) általános képletű imidazol-származékok és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállitására (mely képletben A jelentése valamely [a] vagy [b] általános képletű csoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R1, R3 és R4 jelentése halogénatom), azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletű alkohol (mely képletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkálifémsójával reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas r 10 15 20 25 3C 35 40 45 50 55 60 65 4
