188098. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzofuranil-metoxi-etil-imidazol-származékok előállítására
1 18S098 2 Találmányunk új imidazol-származékok és az e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik. Találmányunk tárgya közelebbről eljárás (I) általános képletű új vegyületek és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik előállítására (mely képletben A jelentése valamely [a] vagy [b] általános képletű csoport; R2 jelentése hidrogén- vagy halogénatom; R1, R3 és R4 jelentése halogénatom). A leírásban használt „halogénatom” kifejezésen a fluor-, klór-, bróm- és jódatom értendő. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját képezik az A helyén valamely (a) általános képletű csoportot, R1 helyén halogénatomot és R2, R3 és R4 helyén halogénatomot - előnyösen klóratomot - tartalmazó származékok. A fenti (I) általános képletű imidazol-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek! l-{2',4'-diklór-/?-[(4,6-diklór-benzofurán-3-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol; l-{2',4'-diklór-/I-[(5,7-diklór-benzofurán-3-il)-metoxi]-/?-fenil-etil}-imidazol; l-{2',4'-diklór-/?-[(6-klór-benzofurán-3-il)-metoxi]/?-fenil-etil}-ímidazol és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik. Az (I) általános képletű vegyületek másik előnyös csoportját képezik az A helyén a (b) képletű csoportot és R3 és R4 helyén halogénatomot -előnyösen klóratomot - tartalmazó származékok. E vegyületek különösen előnyös képviselője az 1- {2',4'-diklór-/l-[(5-klór-benzofurán-2-il)-metoxi]-/ifenil-etil}-imidazol és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sói. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű imidazol-származékokat és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóikat oly módon állíthatjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (mely képletben A jelentése a fent megadott és X jelentése klór- vagy brómatom) valamely (III) általános képletű alkohol (melyképletben R3 és R4 jelentése a fent megadott) alkálifémsójával reagáltatunk és kívánt esetben egy kapott (I) általános képletű vegyületet gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóvá alakítunk. Az X helyén brómatomot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek és a (III) általános képletű vegyületek alkálifém-sói - előnyösen nátrium-sói - reakcióját célszerűen iners szerves oldószer jelenlétében végezhetjük el. Reakcióközegként előnyösen dimetil-formamidot alkalmazhatunk, azonban más oldószereket (pl. aromás szénhidrogéneket, mint pl. benzolt vagy toluolt; étereket, pl. 1,2-dimetoxietánt, tetrahidrofuránt stb.) is felhasználhatunk. A reakciót kb. 0 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten hajthatjuk végre. Eljárásunk előnyös foganatosítási módja szerint a (III) általános képletű alkohol alkálifém-sóját in situ állítjuk elő egy (III) általános képletű alkohol és valamely megfelelő bázis (pl. egy alkálifémhidrid, mint pl. nátrium-hidrid; vagy alkálifémamid, pl. nátrium-amid) reakciója útján. A (II) általános képletű kiindulási anyagok ismertek vagy ismert vegyületekkel analógak. Az A helyén valamely (a) általános képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületek pl. az A-reakciósémán bemutatott eljárással állíthatók elő. A képletekben R1, R2 és X jelentése a fent megadott. Az A-reakcióséma első lépése szerint valamely (IV) általános képletű fenolt önmagában ismert módon egy (V) általános képletű vegyületté alakítunk. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy egy (IV) általános képletű fenolt bróm-ecetsav-etilészterrel reagáltatunk valamely bázis (pl. kálium-karbonát) jelenlétében, iners szerves oldószerben (pl. acetonban). A második lépés során az (V) általános képletű észtert elszappanosítjuk. A reakciót ismert módon valamely alkálifém-hidroxid (pl. nátrium-hidroxid) segítségével végezhetjük el. A következő lépésben egy (VI) általános képletű karbonsavat dekarboxilezéssel és ciklizálással egy (VII) általános képletű vegyületté alakítunk. A dekarboxilezést és ciklizálást önmagában ismert módon végezhetjük el, pl. ecetsavanhidriddel és nátrium-acetáttal magasabb hőmérsékleten történő kezeléssel. Az ily módon kapott (VII) általános képletű vegyületet önmagában ismert módon végrehajtott klórozással vagy brómozással egy (lia) általános képletű kiindulási anyaggá alakítjuk. A halogénezést pl. N-klór-szukcinimiddel vagy - előnyösen N-bróm-szukcinimiddel - magasabb hőmérsékleten besugárzás közben végezhetjük el. Az A helyén a (b) képletű csoportot tartalmazó (II) általános képletű kiindulási anyagokat pl. 2- metil-5-klór-benzofurán klórozásával vagy brómozásával állíthatjuk elő. Az ismert 2-metil-5-klórbenzofurán klórozását ill. brómozását a (VII) általános képletű vegyületeknek a (lia) általános képletű vegyületekké történő fent ismertetett átalakításával analóg módon végezhetjük el. A (III) általános képletű alkoholok ismert vegyületek. Az (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot tartalmaznak és ezért optikailag aktív vagy racém alakban lehetnek jelen. Találmányunk az (I) általános képletű vegyületek racém és optikailag aktív formáinak előállítására egyaránt kiterjed. A racemátot kívánt esetben önmagában ismert módon rezolválhatjuk pl. optikailag aktív savval képezett só-pár tagjainak frakcionált kristályosítása útján. Az (I) általános képletű vegyületeket gyógyászatilag alkalmas savakkal képezett addíciós sóikká alakíthatjuk oly módon, hogy egy (I) általános képletű bázist a megfelelő szervetlen savval (pl. sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsawal, salétromsavval stb.) vagy szerves savval (pl. ecetsavval, citromsavval, maleinsavval, almasavval, fumársavval, borostyánkősawal, metánszulfonsawal, p-toluol-szulfonsawal stb.) reagáltatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek antimikotikus hatással rendelkeznek és ezért antimikotikus készítmények hatóanyagaként alkalmazhatók. Az (I) általános képletű vegyületeket tartalmazó készítmények helyi és szisztémás fertőzéseket, vala-5 iO Î5 20 25 30 35 40 45 53 55 60 61. 2
