188085. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szabályozott hatóanyagleadású készítmények előállítására
1 188 085 2 A találmány tárgya eljárás molekulakoordinációs komplexet tartalmazó szabályozott hatóanyagleadású készítmények előállítására. A találmány szerinti készítményben alkalmazott komplexek két egymáshoz kapcsolódó komponensből felépülő mátrixnak is tekinthetők. Ezek a komplexek illetve mátrixok porózus, félig-áteresztő kompozíciók, amelyek különösen szabályozott hatóanyagleadású készítményekben alkalmazhatók. így például alkalmazhatók valamilyen gyógyszerkészítmény hatóanyagának szabályozott leadására. A komplex illetve a mátrix egyik komponense valamilyen cellulóz polimer, másik komponense valamilyen szilárd alifás alkohol. Mint ismeretes, a cellulóz polimerek poliszacharidláncot tartalmaznak, amelyben a glukozidegységek oxigénatomon keresztül kapcsolódnak. A cellulóz polimerek mind kristályos, mind amorf részeket tartalmaznak. A kristályos részek alapvetően nem reakcióképesek és a cellulózszálak közötti hidrogén-kötéseken keresztüli keresztkötések révén jönnek létre. Az amorf részek nem térhálós szerkezetűek, de olyan aktív hidrofil központokat tartalmaznak, amelyek hidrogénkötésekkel tovább képesek reagálni. Ezek az amorf központok általában polimer-szolvatálási reakcióval jönnek létre új hidrogén-kötésű vegyületek keletkezése útján. Az amorf és a kristályos részek közötti teret merev hidrogénkötésű keresztkötések tartják fenn, a kristályos részek és a nem-kötött nyitott amorf részek pedig rugalmas üregeket illetve pórusokat igyekeznek létrehozni a cellulóz polimerszál mátrixban. Az ilyen üregek illetve pórusok méretét, alakját és számát a kristályos részek száma és lineáris mérete, az amorf részek száma és mérete, valamint a cellulóz polimerszál aggregátum deszegregációjának mértéke határozza meg. Ezek a jellemzők határozzák meg a cellulóz polimer tulajdonságait és a szolvatált cellulóz polimer duzzadásának mértékében tükröződnek vissza, amennyiben ezeket az anyagokat különböző készítményekben alkalmazzuk. Ismeretes, hogy a cellulóz polimereknek duzzadásuk során nő a viszkozitása, valamint az alkalmazott oldószerrendszerrel végbemenő szolvatálási reakcióban tixotróp szerkezetű kolloid diszperziókká alakulnak. Ezek a polimernek oldattá történő átalakítása során kialakuló fizikai jellemzők azonban dinamikusan változó tulajdonságok, amelyek attól függően változnak, hogy az alkalmazott rendszerben milyen a cellulóz polimer szolvatálásának foka és terjedelme. Száraz, nem-szolvatált állapotban a cellulóz polimerszál összehúzódott és minimális térfogatot foglal el, míg teljesen szolvatált állapotban legnagyobb térfogatát tölti ki. A kristályos és az amorf részek - amelyek a cellulózszál reakcióképes hidrofil központjait tartalmazzák - közötti üres rész térfogata függ a cellulózszál szolvatálódásától és száraz állapotban a legkisebb értéket képviseli, míg szolvatált állapotban kiterjed. A megfelelő kristályos és amorf részek közötti távolság, valamint a reakcióképes hidrofil központok közötti üres rész hatása tükröződik vissza a polimernek a kolloid rendszerré való átalakulása során létrejövő tulajdonságaiban. Ilyenek a viszkozitás, a tixotrópia és a kialakult szerkezeti mátrix szilárdsága. így tehát az összehúzódott, nem-szolvatált cellulóz polimerlánc tulajdonságai lényegesen különböznek a szolvatált szál tulajdonságaitól. Ez könynyen megállapítható, ha a nyers, szabadon folyó, nem-szolvatált cellulóz polimer tulajdonságait öszszehasonlítjuk a száraz, szolvatált, szilárd cellulóz polimer tulajdonságaival. da valamilyen poláros oldószert érintkezésbe hozunk cellulóz polimerrel, az oldószer bediffundál a polimerszálba, és így a szolvatálási reakcióban duzzasztja a polimert és ezzel együtt az amorf rész hidrofil centrumait is. A polimerszál aggregátumon végbemenő szolvatálási reakció először a viszkozitás növekedését eredményezi, amely mintegy válasz az oldatban nagyobb térfogatot elfoglaló megduzzadt polimerlánc térfogatnövekedésére. Mivel a szolvatálódási reakció folytatódik, a polimer-oldat térfogat/viszkozitás arány növekedik. Ha azonban a szolvatált polimerlánc további szétválását erőltetjük, és így az aktív centrumok távolságát a szál szilárdságán túl is növeljük, akkor a szál deszegregáiódni kezd. Amikor a szál deszegregációja elkezdődik, a viszkozitás kiegyenlítődik, sőt csökkenni kezd. Ha a szolvatálási reakciót a teljes oldat-szolvatálási állapoton túl is folytatjuk, akkor a polimerszál teljesen deszegregálódik, minden polimerláncot külön oldószer borít. így a lánc reakcióképes centrumai elzáródnak és a polimer pórus-mátrix szerkezet tönkremegy, aminek következtében a polimer nem képes az oldószer tulajdonságait befolyásolni. így például, ha a szolvatálási reakciót a teljes oldat-szolvatálási szinten túl is folytatjuk, a kellőid diszperzióban lévő deszegregálódott polimerjelenléte következtében a viszkozitás csökkenése figyelhető meg, ellentétben a viszkozitás folyamatos növekedésével. öregedés és például a szárítás során fellépő oldószerveszteség következtében a szolvatált polimerállapot reverziója léphet fel és így megváltoznak az ol Jött rendszer tulajdonságai. A polimer-oldószer rendszer tulajdonságaiban ily módon bekövetkezett változások arányosak a már elért változással, valamint a már fellépett deszegregáció mértékével. H i poláros oldószereket, mint például vizet, glicerint, szorbitolt vagy más hasonló oldószert alkalmazunk a cellulóz polimer szolvatálására, a szárítás alatt a polimer-oldószer arány gyakran változik illitve különböző polimerlánc hosszúságú, szétdarabolt reakcióképes centrumokat tartalmazó előre ntm várt kompozíció keletkezik. A cellulóz polimerszál szabályozhatatlan expanziója és kontrakciója komoly problémát jelent olyan rendszereknél, amelyeknél meghatározott porozitású permeabilitás szükséges. Ez a probléma különösen akkor jelentkezik, ha a pórusméretet valamilyen illékony poláros oldószerrel történő szolvatálással akarjuk beállítani. Ilyen például a víz, amelynek alkalmazásával szárítás során a szál összehúzódása révén az amorf és a kristályos központok közötti tér szétdarabolódik. Ha glicerint, szorbitolt, polietilénglikolt vagy más hasonló alkoholt vagy polihidro-alkoholt alkalmazunk oldószerként, akkor ezek higroszkópikus tulajdonságuk révén állás közben változásokat okoznak a polimerszál hosszúságában, mivel a rendszer adszorbe-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
