188081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopeptidek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 081 2 nevezzük az alábbiakat: adott esetben, például halogénatommal, nitro-, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített divagy triaril-(rövidszénláncú alkil)-csoportok, így difenilmetil- vagy trifenilmetilcsoportok, például benzhidril-, tritil-, di-(p-metoxi)-benzhidrilcsoport vagy mindenek előtt a szénsavból levezethető, hidrogenolízissel lehasítható csoportok, így az aromás részben adott esetben halogénatomokkal, nitrocsoportokkal, rövidszénláncú alkil- vagy rövidszénláncú alkoxicsoportokkal helyettesített benziloxikarbonilcsoportok, például benziloxikarbonil-, p-bróm- vagy p-klór-benziloxikarbonil-, p-nitrobenziloxikarbonil-, p-metoxi-benziloxikarbonilcsoport, továbbá 2-(p-bifenilil)-2-propiloxikarbonilcsoport és hasonló, az 509 266 számú svájci szabadalmi leírásban leírt ariloxikarbonilcsoportok. Ekkor arra kell ügyelni, hogy az a-amino védőcsoportnak a lizingyök adott esetben jelenlevő e-amino védőcsoportjának a kialakítása közben szelektíven lehasíthatónak kell lennie. Az is előnyös továbbá, hogy ha lehasításkcr az adott esetben jelenlevő karboxil és hidroxil védőcsoport is sértetlen marad. A karboxilcsoportokat például hidrazid-képzéssel vagy észterezéssel védjük meg. Az észterezéshez alkalmasak például a rövidszénláncú, adott esetben helyettesített alkanolok, így a metanol, etanol, ciánmetilalkohol, 2,2,2-triklór-etanol, benzoilmetilalkohol vagy különösen a terc-butilalkohol, azonban egy adott esetben helyettesített benzilalkohol is. A helyettesített alkanolok különösen előnyös csoportját jelentik az olyan etilalkoholok, amelyek ^-helyzetben egy triszubsztituált szililcsoportot, így trifenilszilil-, dimetilbutilszilil- vagy mindenek előtt trimetilszililcsoportot tartalmaznak. Az ilyen alkoholok - amint ezt a 851 576 számú belga szabadalmi leírásban leírták - azért alkalmasak különösen jól a karboxilcsoportok megvédésére, mert a megfelelő /?-szililetilészterek, például a /?-(trimetilsziIil)etilészter, bár ugyanolyan stabilisak, mint a többi alkilészter, azonban enyhe körülmények között, fluoridionok hatására az összes többi védőcsoport meghagyása közben szelektíven lehasíthatók. Aktív észterek előállítására, így például a III általános képletű vegyületek esetén, alkalmasak például az elektronvonzó szubsztituensekkel helyettesített fenolok és tiofenolok, így fenol, tiofenol, tiokrezol, p-nitro-tiofenol, 2,4,5- és 2,4,6-triklór-fenol, pentaklórfenol, pentafluorfenol, o- és p-nitro-fenol, 2,4-dinitro-fenol, p-ciano-fenol, továbbá például az N-hidroxi-szukcinimid, N-hidroxi-ftálimid és N-hidroxi-piperidin. A treoningyök hidroxilcsoportját észterezéssel vagy éterezéssel védhetjük meg a fentiekben leírt módon, azonban szabad is maradhat. Ezeket a védőcsoportokat ismert módon hasíthatjuk le. így a benziloxikarbonilcsoportot hidrogenolízissel, az N-tritilcsoportot ásványi savakkal,, így hidrogénhalogenidekkel, például hidrogénfluoriddal vagy előnyösen sósavval vagy valamilyen szerves savval, így hangyasavval, ecetsavval, klórecetsavval vagy trifluorecetsawal, vizes vagy abszolút trifluoretanolban mint oldószerben (2 346 147 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságrahozatali irat) vagy vizes ecetsavval, a tercbutiloxikarbonilcsoportot trifluorecetsawal vagy sósavval, a 2-(p-bifenilil)-izopropiloxikarbonilcsoportot vizes ecetsavval vagy például jégecet, 82,8%os hangyasav és víz 7 : 1 : 2 arányú elegyével vagy a 2 346 147 számú német szövetségi köztársaságbeli nyílvánosságrahozatali iratban ismertetett eljárással hasíthatjuk le. A /?-szili!etilésztercsoportokat előnyösen fluoridionokat leadó reagensekkel, például kvaterner szerves bázisok fluoridjaival, így tetraetilammóniumfluoriddal hasítjuk le. Azonban a szokásos alkilészterekhez hasonlóan lúgos hidrolízissel is, például alkálifémhidroxidokkal, -karbonátokkal vagy -hidrogénkarbonátokkal lehasíthatók, vagy hidrazinolízissel, például hidrazinhidráttal, a megfelelő karbazoilcsoportokká alakíthatók. A terc-butilészterek lehasításához előnyösen acidolízist alkalmazunk, a benzilészterekhez hidrogenolízist. A III általános képletű lineáris peptidek előállításához vezető aminosav- és/vagy peptidegységkondenzációt önmagában ismert módon valósítjuk meg. Ekkor előnyösen egy védett a-aminocsoporttal és adott esetben aktíváit terminális karboxilcsoporttal rendelkező aminosavat vagy peptidet (aktív komponens) szabad a-aminocsoporttal és szabad vagy védett, például észterezett terminális csoporttal rendelkező aminosavval vagy peptiddel (passzív komponens) kapcsolunk, a képződött termékben a terminális aminocsoportot szabaddá tesszük és ezt a peptidet, amely szabad a-aminocsoportot és egy adott esetben védett terminális karboxilcsoportot tartalmaz, újra egy további aktív komponenssel, azaz aktivált terminális karboxilcsoporttal és szabad a-aminocsoporttal rendelkező aminosavval vagy peptiddel reagáltatjuk stb. A karboxilcsoportot például savaziddá, -anhidriddé, -imidazoliddá vagy aktivált észterré, például valamilyen fentiekben megadott észterré történő alakítással, vagy valamilyen karbodiimiddel, így N.N'-diciklohexilkarbodiimiddel való reagáltatással, adott esetben N- hidroxi-szukcinimid vagy egy szubsztituálatlan vagy például halogénatommal, metil- vagy metoxicsoporttal helyettesített 1-hidroxi-benztriazollal vagy 4-hidroxi-benzo-l,2,3-triazin-3-oxiddal (lásd például 1 917 690, 1937 656 és 2 202 613 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírás) vagy N,N'-karbonildiimidazollal aktiválhatjuk. A legalkalmasabb kapcsolási módszerként a karbodiimides módszert kell megnevezni, továbbá az azidos módszert, az aktivált észteres módszert és az anhidrides módszert, valamint a Merrifield-, az N-karbonsavanhidrides vagy N-tiokarbonsavanhidrides módszert. A III általános képletű lineáris peptidek különösen előnyös előállításakor kapcsolási módszerként a karbodiimides módszert használjuk N,N'-diciklohexilkarbodiimiddel, 1-hidroxi-benztriazol jelenlétében. A terminális karboxilcsoportot ekkor ^-(trimetil-szilil)-etilészter alakjában megvédjük, az aktív komponens a-aminocsoportját benziloxikarbonilcsoporttal védjük meg, amelyet minden kapcsolás után hidrogenolízissel lehasítunk. A lizingyök e-aminocsoportjának a megvédésére a tercbutoxikarbonilcsoporttal végzett acilezést és a treoningyök hidroxilcsoportjához a terc-butilcsoport-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
