188081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopeptidek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 081 2 tál végzett éterezést használjuk. Mindkét ilyen védőcsoportot kívánt esetben utoljára, egy lépésben, savas hidrolízissel, például trífluorecetsavval, sósavval vagy hidrogénfluoriddal hasíthatjuk le. Az alkalmazott eljárásmód szerint a vegyületeket bázisok vagy sóik alakjában kapjuk. A sókból önmagában ismert módon nyerhetjük ki a bázisokat. Az utóbbiakból savakkal, például olyan savakkal, amelyek a fentiekben megadott sók előállítására alkalmasak, újra gyógyászatilag alkalmazható savaddíciós sókat állíthatunk elő. A szabad alakban vagy só alakjában levő új vegyületek közötti szoros összefüggés következtében az előzőekben és az alábbiakban szabad vegyületek vagy sóik alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is érteni kell. A találmány az eljárás olyan foganatosítási módjait is magában foglalja, amikor egy tetszőleges eljáráslépésben közbenső termékként kapható vegyületből indulunk ki és a hiányzó eljáráslépéseket valósítjuk meg, vagy egy kiindulási anyagot a reakció körülményei között állítunk elő vagy egy származéka, adott esetben egy sója alakjában alkalmazunk. A találmány szerinti eljárásban előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a fentiekben különösen előnyösnek nevezett vegyületekhez vezetnek. A találmány tárgya továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítása, amelyek hatóanyagként I általános képletű vegyületeket tartalmazzák. Ezeket a gyógyászati készítményeket különösen a fentiekben megadott indikációkban alkalmazzuk intraperitoneálisan, így intravénásán, intramuszkulárisan vagy szubkután vagy pedig intranazálisan. A szükséges adag a kezelendő betegségtől, a betegség súlyosságától és a terápia hosszától függ. Az egyszeri adagok számát és mennyiségét, valamint a beadás módját legjobban a mindenkori beteg egyéni vizsgálata alapján határozhatjuk meg. Ezeknek a tényezőknek a meghatározási módja szakember számára ismert. Általában azonban injekció esetén egy ilyen vegyület terápiásán hatásos mennyisége körülbelül 0,001 - körülbelül 2 mg/testsúly kg dózistartományba esik. Az előnyös hatóanyag tartomány körülbelül 0,0015 - körülbelül 0,15 mg/testsúly kg, és a beadás módja intravénás infúzió vagy szubkután injekció. A parenterális beadásra szánt gyógyászati készítmények ennek megfelelően az adagolás módjától függően egyszeri adagban körülbelül 0,08 - körülbelül 15 mg találmány szerinti hatóanyagot tartalmaznak. A készítmények a hatóanyagon kívül általában még valamilyen puffert, például egy foszfát-puffért, amelynek a pH-t körülbelül 3,5 és 7 között kell tartania, továbbá az izotónia beállításához nátriumkloridot, mannitot vagy szorbitot tartalmaznak. A készítmények lehetnek fagyasztva szárítottak vagy oldott állapotban is tartalmazhatják a hatóanyagot; az oldatok előnyösen valamilyen antibakteriális hatású konzerválószert, például 0,2-0,3% 4-hidroxi-benzoesavmetilésztert vagy -etilésztert tartalmazhatnak. Ha az ilyen készítményekben a hatóanyagnak meghoszszabbított hatású komplex alakjában kell jelen lennie, ezt közvetlenül előállíthatjuk oly módon, hogy a komplexképző komponenst az injekciós oldathoz adjuk, amelyet például a fentiekben megadott módon állítunk elő. Adalékanyagként például 0,1-1,0 súly% cink(II)-sót, például cinkszulfátot használhatunk 0,5-5,0 súly% protaminnal, például protaminszulfáttal, ahol a mennyiségek az injekciós oldat össztérfogatára vonatkoznak. Ez a készítmény 3,5 - körülbelül 6,5 pH-értékű oldat vagy körülbelül 7,5-8,0 pH-értékű szuszpenzió. Intranazális beadásra szánt készítmény lehet egy vizes oldat vagy zselé, egy olajos oldat vagy szuszpenzió, azonban egy zsírtartalmú kenőcs is. A hatóanyagból vizes oldatot például úgy készíthetünk, hogy az I általános képletü hatóanyagot vagy annak egy terápiásán alkalmazható savaddiciós sóját legfeljebb 7,2 pH-értékű vizes puffer-oldatban feloldjuk és az oldatot izotóniássá tevő anyagot adunk hozzá. A vizes oldathoz célszerűen egy polimer tapadást elősegítő anyagot, például polivinilpirrolidont és/vagy egy konzerválószert adunk. Az egyszeri adag körülbelül 0,08 - körülbelül 15 mg, előnyösen 0,25-10 mg, ezt körülbelül 0,05 ml oldat, illetve 0,05 g zselé tartalmazza. Intranazális beadásra alkalmas olajos készítményt például úgy állíthatunk elő, hogy egy I általános képletű peptidet vagy annak egy terápiásán alkalmazható savaddiciós sóját olajban szuszpendáljuk adott esetben duzzasztószerek, így alumíniumsztearát és/vagy olyan felületaktív szerek (tenzidek) hozzáadásával, amelyeknek HLB-értéke (hidrofil-lipofil egyensúly) 10 alatti, ilyenek például a többértékű alkoholok zsírsavmonoészterei, például a glicerinmonosztearát, szorbitánmonolaurát, szorbitánmonosztearát vagy szorbitánmonooleát. Zsírtartalmú kenőcsöt például úgy állítunk elő, hogy a találmány szerinti hatóanyagot kenhető zsíros alapanyagban szuszpendáljuk, adott esetben egy 10 alatti HLB-értékű tenzid hozzáadásával. Emulziós kenőcsöt úgy állítunk elő, hogy a peptid hatóanyag vizes oldatát lágy, kenhető, zsíros alapanyagban eldörzsöljük, 10 alatti HLB-értékű tenzid hozzáadásával. Az összes ilyen, intranazális beadásra szánt készítmény konzerválószert is tartalmazhat. Az egyszeri adagok körülbelül 0,08 - körülbelül 15 mg, előnyösen 0,25-10 mg-osak körülbelül 0,05 - körülbelül 0,1 g alapmasszában. Intranazális beadásra alkalmasak továbbá az inhaláló, illetve befúvó készítmények, így a befúvásra használható kapszulák, amelyek lehetővé teszik, hogy a hatóanyagot por alakjában a belélegzett levegővel befújjuk, valamint az aeroszolok és sprayk. amelyek azt, hogy a farmakológiai hatóanyagot por alakjában vagy egy oldat vagy szuszpenzió cseppjeinek az alakjában eloszlathassuk. A port eloszlató tulajdonságokat mutató készítmények a hatóanyagon kívül általában segédanyagokat tartalmaznak; a befúvásra használható kapszulák például szilárd hordozóanyagokat, igy laktózt tartalmaznak, az aeroszol és spray-készítmények például egy folyékony, szobahőmérséklet alatti forráspontú hajtógázt, valamint kívánt esetben további hordozóanyagokat, így folyékony vagy szilárd nem ionos vagy anionos tenzideket és/vagy szilárd hígítószereket. Azok a készítmények, amelyekben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
