188081. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új ciklopeptidek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 188 081 2 A találmány tárgya eljárás szomatosztatin-típusú új ciklopeptidek és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. Közelebbről a találmány olyan ciklopeptidek előállítására vonatkozik, amelyek a szomatosztatin leglényegesebb jellemzőit, így az 5-11 aminosavak rész-szekvenciáját vagy egy egyenértékű szekvenciát tartalmaznak, amellett azonban kénmentesek. A találmány szerinti eljárással előállítható szomatosztatin-analóg ciklopeptidek az I-Asn-Phe-Phe-trp-Lys-Thr-Phe-Gaba(Ar) J I 5 6 7 8 9 10 11 12 általános képletű ciklusos oktapeptideket foglalják magukban, ahol trp D-Trp vagy 5-fluor-D-Trp csoportot jelent és Gaba(Ar) egy olyan y-amino-vajsav gyökét jelenti, amely ^-helyzetben 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot, naftil-, halogén-naftil-, fenil-, halogén-fenil-, nitro-fenil- vagy fenoxi-fenilcsoportot hordoz. A Gaba(Ar) savgyöknek megfelelő sav rövid jelölése H-Gaba(Ar)—OH. A Gaba(Ar)-nak nevezett csoport Ar-ral jelzett helyettesítői közül előnyös a ciklopentil- és ciklohexil-csoport. A naftilcsoport előnyösen 1- vagy 2- naftilcsoport. A helyettesített fenil- és naftilcsoportok közül előnyös a 4-fluor-fenil-, 4-klór-fenil-, 4-nitro-fenil- és különösen a 3-fenoxi-fenil-csoport, valamint a 4-klór-l-nafti lesöpört. A Gaba(Ar) általános képletű, különösen előnyös csoportok az alábbi vajsavakból származnak: 4-amino-3-ciklohexil-, 4-amino-3-fenil-, 4-amino-3- (4-fluor-fenil)-, 4-amino-3-(4-nitro-fenil)-, 4-amino-3-(4-klór-l-naftil)-, 4-amino-3-(2-naftil)- és mindenek előtt a 4-amino-3-(l-naftil)- és 4-amino-3-(3-fenoxi-fenil)-vajsav. Az Ar csoporttal történő szubsztitúció eredményeként a savlánc megfelelő szénatomján aszimmetria centrum keletkezik, ennek az a következménye, hogy a találmány szerinti eljárással előállítható ciklopeptidnek mindig két diasztereomerje van, ezek kívánt esetben elválaszthatók egymástól vagy együttesen, diasztereomer elegyként használhatók ugyanarra a célra. Általában mindig a B izomernek nevezett diasztereomer az előnyös, azaz az olyan vegyület, amely a megfelelő, védett, II általános képletű közbenső termékek ellenáramú megosztásakor a hidrofilebb diasztereomerekből származik Különösen előnyös, találmány szerinti eljárássá! előállítható, I általános képletű ciklusos oktapepti dek az alábbiak: Asn-Phe-Phe-[D-trp]-Lys-Thr-Phe-(/?-ciklohexil)Gaba J - általános képletű [D-Trp8;/?-ciklohexil-Gaba12]ciklo-szomatosztatin(5-l 2)-oktapeptid, IÀ C Asn-Phe-Phe-[D-trp]-Lys-Thr-Phe-Ó?-fenil)Gaba 3 - általános képletű [D-Trp;/?-fenil-Gaba12]-cikloszomatosztatin(5-12)-oktapeptid, IB I- Asn-Phe-Phe-[5-F-D-trp]-Lys-Thr-Phe-[/J-naftil]Gaba -1 -általános képletű [5-F-D-Trp8;/9-(l-naftil)-Gaba12]ciklo-szomatosztatin(5-12)-oktapeptid, IC mindenek előtt az C Asn-Phe-Phe-[D-trp]-Lys-Thr-Phe-[/?-( I -naftil)]-Gaba -1 - általános képletű [D-Trp8;/?-(l-naftil)-Gaba12]ciklo-szomatosztatin(5-12)-oktapeptid, ID és az L Asn-Phe-Phe-[D-trp]-Lys-Thr-Phe-[/?-(3-fenoxi-fenil)]Gaba J - általános képletű [D-T rp8;/t-(3-fenoxi-fenil)Gaba12]-ciklo-szomatosztatin(5-l 2)-oktapeptid; IE ezeknek a vegyületeknek mindegyike előfordulhat egy racém [dl-Gaba(Ar)] csőportból levezetett diasztereomer elegyként, azonban önálló diasztereomer alakjában is, például a [Gaba(Ar)]-csoport optikai izomerjeinek csak egyikéből származó, az alábbi példákban leírt és fizikai állandókkal jellemzett diasztereomer alakjában. A fentiekben megnevezett vegyületeknek mindig a B izomerje a különösen előnyös. Az összes, fentiekben általánosan vagy előnyösként jellemzett, I általános képletű szomatosztatinanalóg előfordulhat savaddíciós sója vagy komplexei alakjában is. Savaddiciós sókként különösen a szokásos, gyógyászatilag elfogadható savakkal képezett, fiziológiailag elviselhető sók jönnek szóba; a szervetlen savak közül megnevezzük a hidrogénhalogenideket, így a sósavat, valamint a kénsavat és a foszfor-, illetve pirofoszforsavat is, a szerves savak közül elsősorban a szulfonsavakat, így a benzol- vagy p-toluol-szulfonsavat vagy a rövidszénláncú alkánszulfonsavakat, így a metánszulfonsavat, továbbá a karbonsavakat, így az ecelsavat, tejsavat, palmitin- és sztearinsavat, almasavat, borkősavat, aszkorbinsavat és cítromsavat. Komplexeken a szerkezetükben még teljesen fel nem derített vegyületeket kell érteni, amelyek bizonyos szervetlen vagy szerves vegyületek peptidekhez való hozzáadásakor keletkeznek, és ezeknek megnyújtott hatást biztosítanak. Ilyen anyagokat írnak le például az ACTH és más, adrenokortikotrop hatású peptidek esetére. Megnevezünk például szervetlen vegyületeket, amelyek fémekből, így kalciumból, magnéziumból, alumíniumból, kobaltból és különösen cinkből származnak, mindenek előtt az ilyen fémek rosszul oldódó sóit, így foszfátjait, pirofoszfátjait és polifoszfátjait, valamint hidroxidjait, továbbá az alkálifémpolifoszfátokat, például a Calgon N, Calgon 322 vagy Calgon 188 néven kereskedelmi forgalomba kerülő anyagokat. Hatás meghosszabbodást kiváltó szerves vegyületek például a nem antigén zselatin-fajták, például a polioxizselatin, polivinilpirrolidon és karboximetilcellulóz, továbbá az alginsav, dextrán, polifenolok és polialkoholok szulfonsav- és foszforsavészterei, mindenek előtt a polifloretinfoszfát és fitinsav, továbbá bázikus vagy mindenek előtt savas aminosavak polimerizátumai és kopolimerizátumai, például a protamin vagy poliglutaminsav. Ha mást nem adunk meg, az aminosavesoportok rövidítései az L-sorozatba tartozó a-aminosavak csoportjaira vonatkoznak, amelyek a természetben előfordulnak. Ha mást nem adunk meg, egy szerves csoporttal vagy egy vegyülettel kapcsolatban előforduló „rövidszénláncú” kifejezés olyan csoportot vagy olyan vegyületet jelöl, amely legfeljebb 7-, előnyösen azonban legfeljebb 4-szénatomos. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
