188079. lajstromszámú szabadalom • Eljárás isztamicin B 3-O-demetil-származékok előállítására
1 188 079 2 A találmány tárgya eljárás új isztamicin B-származékok, pontosabban 3-O-demetilisztamicin B0, 3-O-dimetílisztamicin B és 3-0-demetil-2"-N- formimidoil-isztamicin B előállítására, a vegyületek hasznos szemi-szintetikus aminoglükozid-típusú antibiotikumok. Felfedeztünk már régebben egy új aktinomicétesz törzset, a Streptomyces tenjimariensis SS-939- et, melyet Japánban a Fermentation Research Institute-ban FÉRM-P 4932 deponálási számon és az American Type Culture Collection deponáló helyen ATCC 31603 deponálási számon deponáltunk. A fenti törzs tenyésztésével több különböző új aminoglükozid-típusú antibiotikumot, például az isztamicin A-t, isztamicin B-t, isztamicin A0-t és isztamicin B0-t állítottunk elő (lásd: 145 697/80 sz. és 43 295/81 sz. japán KOK AI közzétételi irat és 2 048 855A sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 141 492 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Továbbá kidolgoztuk a di- N6,03-demetilisztamicin A teljes szintézisét és megállapítottuk, hogy Pseudomonas aeruginosa ellen lényegesen jobb antibakteriális hatást mutatott, mint az isztamicin A (lásd: 38 889/80 sz. japán szabadalmi bejelentés; 8 108 886 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 241 649 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés). Ezután tovább tanulmányoztuk az isztamicin antibiotikumokat azzal a céllal, hogy az isztamicin A-nál hatásosabb isztamicin B-t annak 3-O-demetil-származékává alakítsuk és most sikerült előállítani az isztamicin B0-ból a 3-O-demetilisztamicin B-t és beigazolódott, hogy az így szintetizált 3-O-demetiI- isztamicin B nemcsak a Pseudomonas aeruginosa mikroorganizmussal szemben hatásosabb, hanem számos rezisztens baktérium ellen is. Szintetizáltuk ezenkívül a 3-O-demetilisztamicin B0-t és a 3-0- demetil-2"-N-formimidoil-isztamicin B-t, az előbbi vegyület hasznos intermedier a 3-O-demetilisztamicin B előállítására oly módon, hogy ennek 4-metilamino-csoportját glicilezzük és a kapott 3-O-demetilisztamicin B-származék a formimidoil-isztamicin B-hez és formimidoil-isztamicin A-hoz hasonlóan hasznos antibiotikum (41 184/80 sz. és 107 201/80 sz. japán szabadalmi bejelentések, 8 108 602 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentés és 244 232 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi bejelentés), mindkét utóbbi vegyületet is mi szintetizáltuk. Nemrégiben a 2 037 743 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben (közzétéve 1980. július 16.) vagy az 1981. március 10-én kinyomtatott 4 255 421 sz. ennek megfelelő amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban leírtak néhány O-demetíl-származékot, különösen a KA-6606 1 vegyület O-demetil származékait (másnéven sporaricin A: Journal of Antibiotics, 32, 187 (1979), továbbá a KA-7038 I O-demetil származékait (másnéven sannamicin A: Journal of Antibiotics, 32, 1066 (1979), valamint a fortimicin A O-demetil származékait (Journal of Antibiotics, 30, 552 [1977]). Az isztamicin B új anyag, melyet mi magunk írtunk le saját, 52 517/79 sz., 1979. május 1-én benyújtott japán szabadalmi bejelentésünkben a KA-6606 I, a KA-7038 I és fortimicin A felfedezése után. Az isztamicin B aminoglükozid-típusú antibiotikum, melyet a fentemlített három anyagtól meg kell különböztetni. Az isztamicin B más antibakteriális spektrummal rendelkezik, mint a KA- 6606 I, KA-70381 és a fortimicin A anyagok. Ebből következik, hogy a találmány szerint előállított 3-O-demetilisztamicin B új vegyület, amely eltér az ismert KA-66061, KA-7038 I és fortimicin A O-demetil származékaitól, melyeket a fentemlített 2 037 743 sz. nagy-britanniai szabadalmi bejelentésben írtak le. Azt találtuk továbbá, hogy az általunk előállított új vegyületek, a 3-O-demetilisztamicin B, a 3-0-demetil-2''-N-formimidoil-isztamicin B, igen hatásosak néhány rezisztens baktériumtörzs, különösen a Pseudomonas aeruginosa törzs ellen, mely utóbbi 6’-acetil-transzferázt termel. A találmány szerint tehát az (I) általános képletú isztamicin B 3-O-demetil-származékokat állítjuk elő - ahol R jelentése hidrogénatom, glicilcsoport vagy N-formimidoilglicil-csoport - előállítjuk továbbá ezen vegyületek savaddíciós sóit is. Konkrétan az alábbi három vegyületet és ezek savaddíciós sóit állítjuk elő: 3-O-demetilisztamicin B0 (R: H) 2" 1" 3-O-demetilisztamicin B (R: H^NCHjCO—) 3-0-demetil-2"-N-formimidoil-isztamicin B (R: 2" 1" HN=CHNHCH2CO—) Az új vegyületek fiziko-kémiai tulajdonságait az 1. táblázat tartalmazza. Színreagens: ninhidrin A 3-O-demetilisztamicin B • szeszkvikarbonát és a 3-0-demetil-2"-N-formimidoil-isztamicin B • diszulfát • trihidrát antibakteriális spektrumát a 2. táblázat mutatja, az isztamicin B spektrumát összehasonlító célból tüntetjük fel. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 2
