188078. lajstromszámú szabadalom • Ektoparaziták elleni készítmények és eljárás a hatóanyagként alkalmazható transz-3-[2-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1-karbonsa-(alfa ciano-4-fluor-3-fenoxi-benzil)-észter optikailag aktív izomerjeinak előállítására
1 188 078 2 karbonsav-(S)-a-ciáno-3-fenoxi-4-fluor-benzilésztert kapunk színtelen olaj alakjában. (a)“ = + 34,5° (c = 120 mg 10 ml kloroformban). ’NMR-színkép (CDC13/TMS) ú (ppm):-CHCH: 6,377 (S/3H). A kiindulási anyagok előállítása 4,2 g (0,0147 mól) ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4- klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 - karbonsavat 50 ml széntetrakloridban feloldunk. Az oldathoz 40 °C-on keverés közben lassan 8,8 g tionilkloridot csepegtetünk. Az elegyet visszafolyató hütő alkalmazásával 4 órán át forraljuk. Utána a tionilklorid feleslegét és a széntetrakloridot vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. Az oldószer utolsó nyomait 60 °C-os vízfürdőn 2 Hgmm nyomáson eltávolítjuk. 4,0 g (az elméleti hozam 89,7%) ( +)-transz-Z-3-[2-klór-2-(4-klórfenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsavkloridot kapunk kristályos anyag alakjában, amely 65-70 °C-on olvad. A ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 -karbonsav D-( - )-treo- 2-amino-1 -(4-nitro-fenil)-1,3-propandiollal képzett sójából 8,8 g-ot (0,0177 mólt) 100 ml metilénkloridban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz 25 ml tömény sósav 100 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet igen erélyesen keverjük. Utána a szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. Az oldószer utolsó nyomait vízfürdőn (60 °C/1 Hgmm) eltávolítjuk. 4,5 g (az elméleti hozam 89,2%-a) ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2- (4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 - karbonsavat kapunk színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 105-106 °C; fajlagos forgatás: (a)D= + 122° (c = 100 mg 10 ml kloroformban). A) 2,85 g (0,01 mól) ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4- klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-lkarbonsav és 2,12 g (0,01 mól) D-( - )-treo-2- amino-l-(4-nitro-fenil)-l,3-propandiol 7 : 3 térfogatarányú viz-etanol-oldat 180 ml-jével készített elegyét keverés közben addig tartjuk 65-70 °C-on, míg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot lassan 20 °C-ra lehűlni, és ezen a hőfokon még 6 órán át állni hagyjuk. A kivált csapadékot leszívatjuk és a fenti arányú víz-etanol-elegyből átkristályosítjuk. 0,92 g (az elméleti hozam 37%-a) hozammal kapjuk a_( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2- dimetil-ciklopropán-l-karbonsavnak a D-(-)treo-2-amino-1 -(4-nitro-fenil)-1,3-propandiollal alkotott sóját színtelen, gyöngyházfényű lemezkék alakjában. A termék 160-162 °C-on olvad. B) 28,5 g (0,1 mól) ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4- klór-fenil)-vini!]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 -karbonsav, 540 ml etanol, 1260 ml víz és 4 g (0,1 mól) nátriumhidroxid elegyét keverés közben addig tartjuk 70-75 °C-on, míg tiszta oldatot nem ka- 1 punk. Az oldathoz keverés közben 12,5 g (0,05 mól) D-( — )-treo-2-amino-l -(4-nitro-fenil)-1,3-propandiol-hidroklorid 80 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a reakcióelegyet 70-75 °C-on 10 percig keverjük. Utána az elegyet keverés nélkül szobahőmérsékletre kihűlni, majd ezen a hőfokon még 5 órán át állni hagyjuk. A kivált kristályokat leszívatjuk, majd víz és alkohol 7 : 3 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. 8,8 g (az elméleti hozam 35,4%-a) hozammal kapjuk a ( + )-transz-Z-3-[2- klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán- 1-karbonsavnak a D-(-)-treo-2-amino-l-(4-nitrofenil)-1,3-propandiollal alkotott aminsóját színtelen kristályok alakjában. Olvadáspont: 157-160 °C. 22,2 g (0,071 mól) ( + )-transz-3-[(E, Z)-2-klór-2- (4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 - karbonsav-etilésztert 100 ml etanolban feloldunk. Az oldathoz 5,7 g nátriumhidroxidot 100 ml vízzel készített oldatát adjuk, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazásával 4 órán keresztül forraljuk. Utána az etanolt vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot 300 ml meleg vízben oldjuk és 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A vizes fázist elválasztjuk, tömény sósavval megsavanyítjuk, majd 2 x 300 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vízsugárszivattyúval létesített vákuumban ledesztilláljuk. Az oldószer utolsó nyomait vízfürdőn (60 °C/2 Hgmm) eltávolítjuk. 15,5 g (az elméleti hozam 76,6%-a) ( + )-transz-3-[(E, Z)-2-klór-2-(4- k!ór-fenil)-vinil]-dimetil-ciklopropán-1 -karbonsavat kapunk sűrű olaj alakjában. A termék némi idő után kristályosodik. Acetonitrilből átkristályosítva 120-132 °C-on olvad. Az E- és Z-izomert 60 : 40 arányban tartalmazó 31,6 g (0,111 mól) ( + )-transz-3-[(E,Z)-2-klór-2-(4- klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropén-1 - karbonsavat 150 ml metilénkloridban oldunk, és az oldatot 0,885 g (0,022 mól) nátriumhidroxid 50 ml vízzel készített oldatával kirázzuk. Utána a vizes fázist elválasztjuk. A kirázás és elválasztás műveletét még négyszer megismételjük. így vizes sóoldat 5 frakcióját nyerjük. Ezeket a frakciókat utána külön-külön tömény sósavval megsavanyítjuk, és külön-külön 2 x 50 ml metilénkloriddal extraháljuk. A szerves fázisokat elválasztjuk, magnéziumkloriddal szárítjuk és vákuumban oldószermentesítjük. A kiindulási sav öt frakcióját kapjuk, amelyekben az E/Z-arány különböző. Az E/Z-arányt ’H-NMR-szmképelemzéssel határozzuk meg. Az első frakcióban, azaz az elsőnek elválasztott savban az E/Z arány 50 : 50, míg az ötödik frakcióban az E/Z-arány 87:13. Az 5. frakciót (5 g-ot) utána 30-40 °C-on ciklohexánban feloldjuk, és az oldatot szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A ( ± )-transz-3-[(E)-2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-l-karbonsav színtelen kristályok alakjában kristályosodik. Op.: 138-139 °C. A vegyület szerkezetét az NMR-színkép igazolja. *NMR-színkép (CDCL3/TMS) r(ppm) aromás H: 2,43-2,74 (m/4H), vinil-H: 4,24 (d/ 1H), ciklopropán-H: 7,74-8,04 (m/lH) és 8,39 (d/lH), dimetil-H: 8,73 (s/6H). Az E- és Z-izomert 60 : 40 arányban tartalmazó 130,2 g (0,4568 mól) (±)-transz-3-[(E,Z)-2-klór-2- (4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-lkarbonsavat 500 ml vízben szuszpendálunk, és 18,27 g (0,4568 mól) nátriumhidroxid 100 ml vízzel készített oldatának hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. A vizes sóoldat alá 100 ml metilénklori-5 10 15 20 25 30 '35 40 45 50 55 60 65 5
