188078. lajstromszámú szabadalom • Ektoparaziták elleni készítmények és eljárás a hatóanyagként alkalmazható transz-3-[2-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1-karbonsa-(alfa ciano-4-fluor-3-fenoxi-benzil)-észter optikailag aktív izomerjeinak előállítására
zük. A termékek azonosítására a törésmutatót adjuk meg. A (±)-transz-3-[(E/Z)-2-klór-2-(4-klór-fenil)vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-l-karbonsav E- és Z-izomerjeinek elegyét úgy választjuk szét, hogy az izomerelegyet vízzel nem elegyedő oldószerben, például metilénkloridban feloldjuk, valamely bázis, például vizes nátriumhidroxid-oldat 0,001-1, előnyösen 0,1-1 egyenértékének X lépésben végzett hozzáadásával (X 1 és oo közötti számot, előnyösen 2 és 100 közötti számot, oo pedig folyamatos műveletvégzést jelent) sóvá alakítjuk, minden adagolás után a képződött sót vízzel X lépésben extraháljuk, az egyes vizes frakciókat ásványi savval, például sósavval megsavanyítjuk, utána vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumokat külön-külön a szokásos módon, tehát például szárítással, szűréssel és az oldószer ledesztillálásával feldolgozzuk, és az MMR- színképelemzés alapján a Z- vagy az E-izomert felkoncentrált formában tartalmazó frakciókat szerves oldószerből, előnyösen 5-10 szénatomos szénhidrogénből átkristályosítjuk. Az (V) képletű sav E- és Z-izomerjének szétválasztása céljából úgy is eljárhatunk, hogy az (V) képletű sav izomerelegyét pontosan egy egyenértéknyi bázist tartalmazó alkálifém-hidroxid-oldatban, például nátriumhidroxid-oldatban feloldjuk, majd valamely ásványi sav 0,001-1, előnyösen 0,1-1 egyenértékének X lépésben végzett hozzáadásával (X jelentése a fent megadott) újból felszabadítjuk a savat, majd minden savadag után az (V) képletű savat vízzel nem elegyedő oldószerrel, például metilénkloriddal extraháljuk, az extraktumot külön-külön, például szárítással, szűréssel és az oldószer ledesztillálásával feldolgozzuk, majd az NMR-színképelemzés alapján a Z- vagy az E- izomert felkoncentrált formában tartalmazó frakciókat szerves oldószerből, előnyösen 5-10 szénatomos szénhidrogénből átkristályosítjuk. Az (V) képletű E/Z-, vagy E- vagy Z-transz-3-[2-klór-2-(4- klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 - karbonsav ( ± )-diasztereomer-elegyét önmagában ismert módon választhatjuk szét (2 826 952 sz. NSZK-beli közrebocsátási irat). A diasztereomer elegyeket például úgy választhatjuk szét, hogy a diasztereomereket vagy alkálifémsójukat D-( - )-treo-2-amino-1 -(4-nitro-fenil)-1,3-propandiollal vagy annak hidrokloridjával vizes alkoholban 50-100 °C-ra a teljes oldódásig megmelegítjük, majd az oldatot lassan 0-30 °C-ra lehűtjük. A (-t-)-izomerekben gazdag sók kikristályosodnak, míg a (-)-izomerek sói többnyire oldatban maradnak. A.szűrés után kapott ( + )-izomert átkristályosítással még jobban feldúsíthatjuk. A kristályokban, illetve az anyalúgban lévő egyes diasztereomer-sókból erős ásványi savval végzett megsavanyítás útján a szabad savakat felszabadíthatjuk. A főleg a ( + )-transz-Z-3-[2-klór-(4-klórfenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 -karbonsav D-(-)-treo-2-amino-1 -(nitro-fenil)-1,3-propandiollal képzett sóját tartalmazó kristálypépet, például metilénkloridból és hig sósav-oldatból álló kétfázisú rendszerben diszpergálunk, és a diszperziót néhány percen át erélyesen keverjük. Utána a szerves fázist elválasztjuk, szárítjuk és szűrjük. A szűrletből az oldószert csökkentett nyomáson gondosan eltávolítjuk. Maradékként ( + )-transz-Z-3-[2-klór-(4- klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-1 - karbonsavat nyerünk. A találmány értelmében előállítható vegyületek az állatgyógyászatban ektoparaziták elleni hatóanyagokként alkalmazhatók. Az alkalmazás önmagában ismert módon történik, például orálisan tabletták, kapszulák, főzetek, granulátumok alakjában, vagy dermálisan, azaz belemártással, bepermetezéssel, leöntéssel (pour-on-and spot-on), púderezéssel, vagy parenterálisan, például injekció alakjában. 1. példa 50 ml ciklohexán, 0,87 g nátriumcianid, 1,3 ml víz, 2,42 g (0,0112 mól) 3-fenoxi-4-fluorbenzaldehid és 0,2 g tetrabutil-ammónium-bromid elegyéhez 20-25 °c-on keverés közben 3,4 g (0,0112 mól) ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2- dimetil-l-ciklopropán-karbonsav 10 ml ciklohexánnal készített oldatát csepegtetjük, majd a reakcióelegyet a megadott hőmérsékleten 4 órán át keverjük. Utána az elegyet 100 ml toluollal hígítjuk, majd 2 x 60 ml vízzel kirázzuk. A szerves fázist elválasztjuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és az oldószert vízsugárszivattyúval előállított vákuumban ledesztilláljuk. Az utolsó illékony szennyeződések eltávolítása céljából néhány percig 60 °C-os vízfürdőn 1 Hgmm nyomás mellett hagyjuk a terméket. 4,4 g (az elméleti hozam 77%-a) ( + )-transz- Z-3-[2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetilciklopropán-l-karbonsav-(±)-a-ciáno-3-fenoxi-4- fluor-benzilésztert kapunk sűrű olaj alakjában. Fajlagos forgatás (a)D = +58,2° (c= 100 mg 10 ml kloroformban) ‘H-NMR-színkép CDCl3-ban/TMS r(ppm) benzil-H: 3,60 (S/'/zH) és 3,64 (S/VáH) vinil-H: 4,12 (d/lH). Az ot-R- és x-S-diasztereomerek szétválasztása 5 g ( + )-transz-Z-3-[2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(RS)-a-ciáno-3- fenoxi-4-benzilésztert 250 mm hosszú, 21,2 mm belső átmérőjű, 7 p szemcseméretű Silikagel-lel töltött oszlopon nagynyomású folyadékkromatográfiának vetünk alá. Futtató elegyként 47,6 tf% n-hexán, 47,6 tf% ciklohexán és 4,8 tf% dietiléter elegyét alkalmazzuk (áramlási sebesség: 30 ml/perc, alkalmazott mennyiség: 30 mg). Első frakcióként 300 ml-t, második frakcióként 330 ml-t fogunk fel. Mindkét frakcióból vákuumban az oldószert eltávolítjuk. Az első frakcióból 0,9 g ( + )-transz-Z-3- [2-klór-2-(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropánkarbonsav-(R)-a-ciáno-3-fenoxi-4-fluor-benzilésztert kapunk színtelen olaj alákjában. (a)o =41,0° (c= 190 mg 10 ml kloroformban). *NMR-színkép (CDC13/TMS <5cppm): —CHCN: 6,351 (S/1H), dimetil-H: 1,37 (s/3H) és 1,26 (S/3H). A második frakcióból 0,5 g ( + )-transz-Z-3-[2- klór-2(4-klór-fenil)-vinil]-2,2-dimetil-ciklopropán-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65
