188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 étert tartalmazó metilén-klorid). Éter és petroléter elegyéből történő kristályosítás után csaknem fehér, 174-176 °C-on olvadó prizmák alakjában 8- klór-6-(2-klór-fenil)-l-metil-2H.4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-metilés/lert kapunk. Kitermelés: 1,0 g (41',7%). 49. példa 4,0 g (11,7 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1- metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 1,6 g (14,2 millimól) kálium-terc-butilát és 60 ml vízmentes dimetil-formamid jéggel hűtött oldatához adunk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd 1,4 g (15,0 millimól) 2-klór-acetamidot adunk hozzá. A képződő oldatot 5 percen át keverjük, majd az elegyet vízzel^ hígítjuk és metilénkloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A vörös maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szilikagélen; eluálószer: 50°,, étert tartalmazó tetrahidrofurán). Etil-acetátos átkristályositás után 142-145 °C-on olvadó színtelen tűk alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)- l-metiI-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-acetamidot kapunk. Kitermelés: 2,2 g (48%). 50. példa 4,0 g (9,6 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-ecetsav-metilészter és 40 ml tetrahidrofurán oldatát 0,8 g (21,0 millimól) lítium-alumínium-hidrid és 50 ml tetrahidrofurán -78 °C-ra hűtött oldatához csepegtetjük. Az adagolás befejeződése után a reakcióelegyet 0 °C-ra hagyjuk felmelegedni és 30 percen át keverjük. Az elegyet 1 ml vízzel, 1 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal és 3 ml vízzel kezeljük, a kiváló csapadékot szűréssel eltávolítjuk és a szűrletet vákuumban bepároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Halványsárga prizmák alakjában 149-152 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-1 -metil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-etanolt kapunk. A termék éter és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után 151-153 °C-on olvadó fehér prizmákat képez. Kitermelés: 3,4 g (91,9%). 51. példa 10,0 g (305 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)- 2H,4H-pirrolo-[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 4,5 g (40 millimól) kálium-terc-butilát és 250 ml vízmentes dimetil-formamid oldatához adunk 0 °C- on argon-atmoszférában. Az elegyet 0 °C-on 10 percen át keverjük, majd 4,2 g (45 millimól) klóracetamidot adunk hozzá és szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük. A reakcióelegyet 1400 ml vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, metilénklorid és tetrahidrofurán elegyében oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajat metilén-klorid és éter elegyéből kristályosítjuk. 10,0 g nyersterméket kapunk, amelyet oszlopkromatográfiás úton tisztítunk (300 g szilikagélen; eluálószer: 2,5% metanolt tartalmazó metilén-klorid). Etil-acetátos kristályosítás után 206- 208 °C-on olvadó halványsárga prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)- 2H,4H-pirrolo[3.4-d][2]benzazepin-2-acetamidot lapunk. Kitermelés: 85% (nyers). Analízis: C20H15CKN,O képletre számított: C% = 62,51; H% = 3,93; N%= 10,93; talált: C% = 62,25; H% = 4,08; N%= 10,87. 52. példa 3,2 g (84 millimól) lítium-alumínium-hidridet egy részletben 4,0 g (10 millimól) 8-klór-6-(2-klórfenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]-benzazepin-2-acetamid és 200 ml vízmentes tetrahidrofurán oldatához adunk argon-atmoszférában. A reakcióelegyet szobahőmérékleten eg órán át keverjük, majd 2 ml vizet, 2 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot, végűi 6 ml vizet adunk hozzá, A kiváló csapadekot szűrjük, és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot metilén-kloridban oldjuk, vizes kálium-nátrium-tartarát-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. A metilén-kloridos oldatot vákuumban bepároljuk. 3,6 g nyers 8-klór-6-(2-klór-fenil)-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazep:n-2-etán-amint kapunk, amorf sárga szilárd anyag alakjában. A termék tisztítását a trifluoraeetamid-származékon keresztül végezzük el. Kitermelés: 14%. 3,0 g (8,1 millimól) amorf sárga szilárd anyag metilén-kloridos oldatát -78 °C-ra hütjük, 1,2 ml (8,5 millimól) trifluor-ecetsavanhidridet adunk hozzá és - 78 °C-on 15 percen át keverjük. A reakcióelegyet telített vizes nálrium-hidrogén-karbonát-oldat hozzáadásával meglúgositjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 3,0 g nyers trifluor-acetamidot kapunk. A terméket oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (100 g szilikagélen; eluálószer: 2,5% metanolt tartalmazó metilén-klorid). Halványzöld amorf szilárd anyag alakjában 1,0 g N-[2-(8-klór-6-)2-klórfeniI(-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-2-il)-etil]tr fluor-acetamidot nyerünk. A szilárd anyagot etanolban oldjuk és 2 ml 3 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük. Az elegyet vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 5,0 ml 1,3 mólos metanolos sósavat adunk. Az elegyet vákuumban bepároljuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Sárga prizmík alakjában 0,5 g hidrokloridot kapunk. Etanol és éter elegyéből történő átkristályositás után 257-260 °C-on olvadó analitikai tisztaságú terméket nyerünk. Analízis: C2(IH]9C1403 képletre számított: C%= 54,20; H% = 4,32; N% = 9.48; talált: C%= 54,25; H% = 4,51; N% = 9,16. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 21
