188071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirrolo-benzazepin-származékok előállítására
1 188 071 2 44. példa 8-klór-2-[ 2- ( dietilamino ) -etil ]-6- f 2-klór-fenil ) - 2H,4H-pirrolo-[3,4-dJ [ 2 Jbenzazepin 2,1 g (6,4 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)- 2H,4H-pirrolo[3,4-d][2[benzazepint egy részletben 0,8 g (7,0 millimól) kálium-terc-butilát és 35 ml dimetil-formamid 0 °C-ra hűtött oldatához adunk. Az elegyet 15 percen át keverjük, majd 2,5 ml (7,5 millimól) 3 mólos toluolos dietilamino-etil-kloridoldatot adunk hozzá. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni és 3 órán át keverjük, majd vízzel hígítjuk és metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradék oszlopkromatográfiás tisztítása után (25 g szilikagél; eluálószer: 4:1 arányú metilénklorid-éter-elegy) a cím szerinti vegyületet 130-131 °C-on olvadó csaknem fehér szilárd anyag alakjában kapjuk. Kitermelés: 1,4 g (52%). 45. példa 8-klór-2-[ 2. ( dietilamino ) -etil]-5,6-dihidro-6- ( 2- fluor-fenil) -2H,4H-pirrolo[ 3,4-d][ 2 Jbenzazepindihidroklorid 0,3 g (5,3 millimól) nátrium-ciano-bórhidridet 30 perc alatt részletekben 0,3 g (0,75 millimól) 8-klór- 2-[2-(dietilamino)-etil]-6-(2-fluor-fenil)-2H,4H- pirrolo[3,4-d][2]benzazepin-dihidroklorid oldatához adunk. A reakció alatt a savas pH-t összesen 6,0 ml (8,4 millimól) 1,4 mólos metanolos sósav hozzáadásával biztosítjuk. A metanolt vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vizes ammóniumhidroxid-oldat és éter között megosztjuk. Az éteres oldatot vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot fölös mennyiségű metanolos sósav és 50 ml izopropanol elegyében oldjuk. Az oldatot vákuumban bepároljuk. A fehér szilárd maradék éter-metanol-elegyből történő átkristályosítása után a cím szerinti vegyületet 265-270 °C-on bomlás közben olvadó színtelen tűk alakjában kapjuk. Kitermelés: 100%. 46. példa a) 30,0 g (99,3 millimól) 3-[2-(2-klór-benzoil)-4- klór-fenil]-2-propén-nitril, 23,0 g (103 millimól) 1- tozil-propil-izocianid, 200 ml éter és 200 ml dimetilszulfoxid oldatát 20 perc alatt 6,7 g (140 millimól) 50%-os nátrium-hidrid-diszperzió és 145 ml éter jéggel hűtött szuszpenziójához csepegtetünk. Az elegyet 1,5 órán át keverjük, majd 500 ml vizet és utána 50 ml 1 n vizes sósavat csepegtetünk hozzá. A vizes oldatot háromszor 500 ml éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat egyesítjük, hatszor 800 ml vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. 35,0 g barna maradékot kapunk. A termék oszlopkromatográfiás tisztítása (500 g szilikagélen, eluálás 50% étert tartalmazó petroléterrel) után az első terméksávot éter és metilén-klorid elegyéből kristályosítjuk. Csaknem fehér, 163-164 °C-on olvadó prizmák alakjában 4-[2-(2-klór-benzoil)-4-klór-fenil]-5-etil-1H- pirrol-3-karbonitrilt kapunk. Kitermelés: 2,9 g (7,9%). További eluálással második termék-sávot nyerünk, amelyet éterből kristályosítunk. Ily módon 6-klór-8-(2-klór-fenil)-2-etil-1,8-dihidro-8-hidroxiindeno[2,1 -b]pirrol-3-karbonitrilt kapunk, 172-174 °C-on olvadó színtelen prizmák alakjában. Kitermelés: 17,2 g (47%). b) 3,3 g (8,9 millimól) 4-[2-(2-klór-benzoil)-4- klór-fenil]-5-etil-1 H-pirrol-3-karbonitril, fél teáskanálnyi Raney-nikkel és 100 ml ecetsav elegyét Parr berendezésben 50 psi nyomáson 16 órán át hidrogénezzük. A Raney-nikkelt celit-ágyon történő átszüréssel eltávolítjuk és a szürletet vákuumban bepároljuk. A maradékot jeges víz és éter között megosztjuk és tömény ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az étert vákuumban eltávolítjuk és a vizes maradékot 1 órán át keverjük. A kiváló terméket szűrjük és tetrahidrofuránban oldjuk. A tetrahidrofurános oldatot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradék éteres kristályosítása után fehér, 251-253 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6- (2-klór-fenil)-l-etil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint kapunk. Éter és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után 254-255 °C-on olvadó terméket nyerünk. Kitermelés: 2,8 g (90%). 47. példa 2.0 g (5,8 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,8 g (7,1 millimól) kálium-terc-butilát és 20 ml vízmentes dimetil-formamid jéggel hűtött oldatához adunk. Az elegyet 0 °C-on 10 percen át keverjük, majd 0,8 ml (12,8 millimól) metil-jodidot adunk hozzá és az elegyet 20 percen át keverjük. A reakcióelegyet vízzel hígítjuk, a kiváló csapadékot szűrjük, metilén-kloridban oldjuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Narancssárga, 200-202 °C-on olvadó prizmák alakjában 8-klór-6-(2-klór-fenil)-l,2- dimetil-2H,4H-pirrolo[3,4-d][2]benzazepint kapunk. A termék mintája éter és metilén-klorid elegyéből történő átkristályosítás után 203-204 °C-on olvadó halványsárga prizmákat képez. Kitermelés: 1,8 g (87%). 48. példa 2.0 g (5,8 millimól) 8-klór-6-(2-klór-fenil)-lmetil-2H,4H-pirro!o[3,4-d][2]benzazepint egy részletben 0,8 g (7,1 millimól) kálium-terc-butilát és 30 ml vízmentes dimetil-formamid jéggel hűtött oldatához adunk. Az elegyet 0 °C-on 15 percen át keverjük, majd 0,65 ml (7,7 millimól) bróm-ecetsav-metilésztert adunk hozzá. A képződő oldatot 5 percen át keverjük, majd vízzel hígítjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Az olajos maradékot oszlopkromatográfiás úton tisztítjuk (40 g szilikagélen; eluálószer: 5% 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 6C 65 20
