188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 (Vila) általános képletű vegyületet vagy tautomerjét egy (Vllb) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, és az eljárással kapott szabad vegyületeket kívánt esetben sókká, az eljárással kapott sókat kívánt esetben szabad vegyületekké vagy más sókká alakítjuk át. Ezt a reakciót önmagában véve ismert módon, például egy Lewis-sav jelenlétében valósítjuk meg. Emellett szükséges esetben valamilyen inert oldószerben, inert gázatmoszféra, mint például nitrogén, alatt és/vagy körülbelül -50° és körülbelül + 100 °C közötti hőmérséklet-tartományban - különösen - 10° és körülbelül + 30 °C között - dolgozunk. A (Vllb) általános képletű vegyületeket előnyösen feleslegben alkalmazzuk, amikor is a felesleg oldószerként szolgál. Lewis-savként, vagyis elektronakceptorként, például a periódusos rendszer 3. és 5. főcsoportjába és a II. és VIII. alcsoportjába tartozó elemek vegyületeit használják. Mindenekelőtt a bór, az alumínium, az ón, az antimon és a vas halogenidjei jönnek tekintetbe, így különösen a bór-trifluorid-éterát, továbbá az alumínium-klorid, az ón-tetraklorid, a cink-klorid és a vas-klorid. Inert oldószerként például adott esetben nitrocsoportot tartalmazó szénhidrogéneket, így például aromás nitrovegyületeket, mint például nitrobenzolt használunk. Az (I) általános képletű vegyületek képződése a (Vila) és a Vllb) általános képletű vegyületekből kiindulva az ismertetett reakciókörülmények között főleg in situ megy végbe és a lehetséges intermediereket nem izoláljuk. A reakciót természetesen a (VIIc) általános képletű stabil vinil-nitréniumvegyületekből kiindulva is meg lehet valósítani, a képletben adott esetben jelenlevő L szubsztituens egy komplex módon kötött Lewis-savat jelent. A (VIIc) általános képletű vinil-nitréniumvegyületek képződését energia hozzávezetésével, így például termolízissel vagy fotolizissel, vagy az előbbiekben megnevezett Lewis-savakkal indukáljuk. A (Vila,) (Vllb) és (VIIc) általános képletű vegyületek ismertek, vagy önmagukban véve ismert módszerekkel előállíthatók. Az (I,) (IV,) és (V) általános képletű vegyületek előállitására szolgáló eljárásokban - melyeket az előbbiekben már ismertettünk - a rendszerint feleslegben alkalmazandó ammóniát valamilyen ammóniát leadó szer alakjában is adagolhatjuk, mimellett az ammónia felszabadulása felemelt hőmérsékleten és adott esetben nyomás alatt megy végbe. Ammóniát leadó szerként például a rövidszénláncú alkánkarbonsavak ammóniumsói, előnyösen az ammónium-acetát, vagy az R3—A—COOH általános képletű savak amjnóniumsói, vagy alkalmas rövidszénláncú alkánkarbonsavamidok, így különösen a formamid jönnek tekintetbe. Az (I) általános képletű vegyületeket még úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (VIII) általános képletü vegyületet vagy ennek valamilyen izomerjét (I) általános képletű vegyületekké dehidrogénezzük, és az eljárással kapott szabad vegyületet kívánt esetben sóvá, vagy az eljárással kapott sót kívánt esetben szabad vegyületté, vagy másféle sóvá alakítjuk át. A (VIII) általános képletű vegyületek például egyes sztereoizomerek, optikai izomerek, így enantiomerek, vagy ezek elegye, mint például racemátok, valamint geometriai izomerek (cisz-transzi/omerek) alakjában lehetnek. A (VIII) általános képletű vegyületek dehidrogénezését önmagában véve ismert módon végezzük, elsősorban felemelt hőmérsékleten - például körülbelül 100 °C-tól körülbelül 300 °C-ig terjedő hőmérséklet-tartományban - dolgozunk és adott esetben vilamilyen dehidrogénezőszert alkalmazunk. Ilyen szerek például a dehidrogénező katalizátorok, mint például a periódusos rendszer egyes alcsoportjaimk, de előnyösen a VIII. alcsport elemei, mint például a palládium vagy a platina, vagy ezek sói, például a ruténium-trifenil-foszfid-klorid, mimellett a katalizátorokat adott esetben valamilyen alkalmas hordozóanyagra, mint például szénre, alumínium-oxidra vagy szilícium-dioxidra visszük fel. További dehidrogénezőszerek például a kinonok, n int például a p-benzokinonok, így például a tetraklór-p-benzokinon vagy a 2,3-diklór-5,6-dicianop benzokinon, vagy antrakinonok vagy fenantrénk nonok, mint például a fenantrén-9,10-kinon, továbbá N-halogén-szukcinimidek, mint például az N-klór-szukcinimid, valamint a manganátok, például a bárium-manganát. A reakciót valamilyen ir ért és adott esetben magas forráspontú oldószerben, így például egy éterben, mint például difeniléterben valósítjuk meg és ha szükséges, zárt edényben, nyomás alatt, és/vagy inert gázatmoszférában, például nitrogénatmoszférában dolgozunk. A kiindulási anyagként használt (VIII) általános képletű vegyületeket például úgy állíthatjuk elő, hogy valamely (Villa) általános képletű vegyületet vagy sóját egy (VlIIb) általános képletű vegyülettel - melyben Z3 adott esetben funkcionálisan módosított karboxilcsoportot jelent - reagáltatjuk. Funkcionálisan módosított karboxilcsoportok egyebek között az észterezett karboxilcsoportok. mint például a rövidszénláncú alkoxi-karbonilcsoportok, az amidált karboxilcsoportok, mint amilyenek például az adott esetben helyettesitelt karbamoilcsoportok, továbbá az anhidriddé alakító tt karboxilcsoportok, mint például a halogénkarbonil-csoportok. Egy további reakcióút abból áll, hogy a (Ilik) általános képletű vegyületeket vagy ezek sóit adott esetben funkcionálisan módosított (IIIp) általános képletű vegyületekkel reagálttjuk, vagy a (Ilik) általános képletű vegyületeket oxidáló reakciókörülmények között, például az előbbiekben megnevezett bármelyik oxidálószer, de különösen nitrobenzol, jelenlétében egy (Illb) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, adott esetben hűtés vagy melegítés közben és inert körülmények között. Egy előnyös változat szerint a (Ilik) és a (Illb) általános képletű vegyületeket nitro-benzolban melegítjük, amikor is a közbenső termékek elkülönítése nélkül, közvetlenül a megfelelő (I) általános képletű vegyületeket kapjuk. A fentiekben leírt és a (IV) vagy (V) általános képletű vegyületek előállítására szolgáló eljárásban 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
