188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 069 2 a (Ilib) általános képletű aldehidet például egy (IX) általános képletű oxazinszármazékból is fel lehet szabadítani az adott reakciókörülmények között. A (IX) általános képletű vegyületeket például úgy lehet előállítani, hogy a 2-metil-2,4-pentándiolt egy Rj(')—A—CN általános képletű nitrillel reagál - tatjuk, kénsav jelenlétében. Az így keletkezett, megfelelően helyettesített dihidro-l,3-oxazint azután tetrahidrofurán és etanol elegyében, -45 °C-on és körülbelül 7 pH-n, nátrium-bór-hidriddel a (IX) általános képletű helyettesített tetrahidro-1,3- oxazinná redukáljuk. A találmány szerinti eljárásokkal kapott (I) álta lános képletű vegyületeket szokásos módszerekkel más I általános képletű vegyületekké lehet átalaki tani. így például a találmány szerint előállított I álta lános képletű vegyületekben levő szabad, illetve észterezett karboxilcsoportok (R3) kölcsönösei átalakíthatok egymásba. Amennyiben az R3 helyettesítő szabad karboxil csoport, úgy ezt például a szokásos módszerekké alakíthatjuk át észterezett karboxilcoporttá (R3) Ilyen módszerek például: valamely díazo-(rövid szénláncú)-alkánnai, di-(rövidszénláncú)-alkil formamid-acetállal, alkil-halogeniddel, tri-(rövid szénláncú)-alkil-oxóniumsóval, tri-(rövidszénlán cú)-alkil-karboxónium-sóval vagy di-(rövidszén láncú)-alkil-karbóniumsóval végzett reakció, dí mindenekelőtt a megfelelő alkohollal vagy annak reakcióképes származékával, így valamely karbonsavval, továbbá foszforossavval, kénessavval vagy szénsavval képezett észterével, mint pl. rövidszén láncú alkánkarbonsav-észterével, tri-(rövidszén láncú-(alkil-foszfitjával, di-(rövidszénláncú)-alkilszulfitjával vagy pirokarbonátjával, vagy pedig valamilyen ásványi savval vagy szulfonsawal képezett észterével, mint például hidrogén-kloríddal. hidrogén-bromiddal vagy kénsavval, illetve benzolszulfonsawal, toluolszulfonsawal vagy metánszulfonsavval képezett észterével, vagy a megfelelő alkoholból levezethető olefinnel végbevitt észterező reakciók. A megfelelő alkohollal végzett reakciót előnyösen egy savas katalizátor, így valamilyen protonos sav, példának okáért hidrogén-klorid, hidrogénbromid, kénsav, foszforsav, bórsav, benzolszulfonsav és/vagy toluolszulfonsav, vagy pedig egy Lewissav, mint például bór-trifluorid-éterát jelenlétében és valamilyen inert oldószerben, különösen az alkalmazott alkohol feleslegében valósítjuk, meg, emellett szükséges esetben egy vízmegkötő szert és/vagy felemelt hőmérsékletet és/vagy desztillációs módszert, mint például azeotrop desztillációt alkalmazunk a reakció folyamán keletkezett víz eltávolítására. A megfelelő alkohol reakcióképes származékával végzett átalakítást a szokásos módon lehet megvalósítani. Valamilyen karbonsavas, foszforossavas, kénessavas vagy szénsavas észterből indulunk ki és például valamilyen savas katalizátor, mint például az előbb említettek jelenlétében, valamilyen inert oldószerben, így egy aromás szénhidrogénben, mint például benzolban vagy toluolban, vagy az alkalmazott alkoholszármazék vagy az ennek megfelelő alkohol feleslegében dolgozunk. Amenynyiben egy ásványi savval vagy egy szulfonsawal képezett észterből indulunk ki, úgy az észterezni kívánt savat előnyösen valamilyen sója, például nátrium- vagy kálíumsója alakjában reagáltatjuk és szükséges esetben egy bázisos kondenzálószer, így például egy szervetlen bázis, mint például nátrium-, kálium- vagy kalcium-hidroxid illetve nátrium-, kálium- vagy kalcium-karbonát, vagy egy tercier szerves nitrogénbázis, mint például trietil-amin vagy piridin jelenlétében és/vagy valmilyen inert oldószerben, mint amilyenek például az előbb említett tercier nitrogénbázisok, vagy egy poláros oldószerben mint például dimetil-formamidban és/vagy felemelt hőmérsékleten dolgozunk. A di-(rövidszénláncú)-alkil-formamid-acetálokkal, mint például dimetil-formamid-acetállal végzett reakciót adott esetben melegítés közben valósítjuk meg. Az alkil-haiogenidekkel végzett reakciót valamilyen bázis, így egy amin, mint például trietil-amin jelenlétében hajtjuk végre. Az olefinekkel végzett reakciót például egy savas katalizátor, mint például egy Lewis-sav, így bórtrifluorid, vagy egy szulfonsav, mint például p-toluolszulfonsav, de mindenekelőtt valamilyen bázisos katalizátor, mint például nátrium- vagy káliumhidroxid jelenlétében és előnyösen valamilyen inert oldószerben, így például egy éterben, mint például dietil-éterben vagy tetrahidrofuránban folytatjuk le. A fentiekben leírt műveleteket azonban, melyek szabad karboxilcsoportnak észterezett karboxilcsoporttá (R3) történő átalakítására szolgálnak, úgy is meg lehet valósítani, hogy valamely I általános képletű vegyületet, melyben R3 karboxilcsoportot képvisel, előbb a szokásos módszerekkel valamilyen reakcióképes származékká, így például egy foszfor-halogeniddel vagy egy kén-halogeníddel, mint például foszfor-tríkloriddal, foszfor-tribromiddal, foszfor-pentakloriddal vagy tionil-kloriddal savhalogeniddé, vagy egy megfelelő alkohollal végzett reakcióval valamilyen reakcióképes észterré, így például elektronvonzó szerkezettel rendelkező észterekké, mint például fenollal, tiofenollal, p-nitro-fenollal vagy cíán-metil-alkohollal képezett észterré alakítjuk át, majd a kapott reakcióképes származékot szokásos módon, például az észterezett karboxil-csoportok (R3) átészterezésére illetve egymás közötti átalakítására szolgáló módszerekkel (melyeket a későbbiekben ismertetünk), a megfelelő alkohol segítségével a kívánt szerkezetű R3 csoporttá alakítjuk át. Az R3 észterezett karboxilcsoportot a szokásos módszerekkel, példának okáért valamilyen katalizátor, így például egy bázisos vagy egy savas szer, mint például valamilyen erős bázis, így nátriumvagy kálium-hidroxid, illetve egy ásványi sav, mint például sósav, kénsav, vagy foszforsav jelenlétében lefolytatott hidrolízis útján lehet szabad karboxilcsoporttá (R3) átalakítani. Az R3 észterezett karboxilcsoportot továbbá a szokásos módon, így a megfelelő alkohol fémsójával, így nátrium- vagy káliumsójával, vagy magával az alkohollal, valamilyen katalizátor, példának okáért egy erős bázis, mint például nátrium- vagy 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
