188069. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új triszubsztituált imidazol-származékok és ilyeneket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 138 069 2 A találmány (I) általános képletü, új triszubsztituált imidazolszármazékok és ezek sóinak előállítási eljárására vonatkozik, a képletben R, és R2 jelentése egymástól függetlenül fenilcsoport, hidroxil-csoporttal, halogénatommal vagy legfeljebb 4 szénatomos alkoxi-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, piridil-csoport, 1-oxido-piridilcsoport vagy tienil-csoport; A jelentése legfeljebb 5 szénatomos alkiléncsoport, legfeljebb 5 szénatomos alkeniléncsoport, legfeljebb 5 szénatomos alkilidéncsoport, 3-7 szénatomos cikloalkiléncsoport vagy 3-7 szénatomos cikloalkilidéncsoport és R3 jelentése karboxilcsoport, legfeljebb 5 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport, 1-7 szénatomos alkanoil-oxi-( 1 -4 szénatomosj-alkoxi-karbonilcsoport vagy karbamoilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy amennyiben A jelentése metiléncsoport, illetve etilidéncsoport és R3 etoxi-karbonil-csoportot képvisel, az R, és R2 egyidejűleg nem jelenthet fenilcsoportot, továbbá, amennyiben A jelentése etilidéncsoport és R3 karboxilcsoportot, illetve karbamoilcsoportot képvisel, R! és R2 egyidejűleg nem jelenthet fenilcsoportot, p-klór-fenil-csoportot vagy p-metoxi-fenilcsoportot. Mind az előbbiekben, mind a későbbiekben az alkalmazott általános definíciók elsősorban a következő jelentéssel rendelkeznek: A halogénatom pl. legfeljebb 35-ös rendszámú halogénatomot, így pl. fluor- vagy klóratomot jelent, de a brómatomot, továbbá a jódatomot is jelentheti. A rövidszénláncú alkilcsoport pl. a metil-, az etil-, az n-propil-, az izopropil-, az n-butil-, az izobutil-, a szek-butil-, a terc-butilcsoport. A rövidszénláncú alkoxicsoport pl. a metoxi-, vagy etoxicsoport, továbbá az n-propil-oxi-, az izopropil-oxi-, az n-butil-oxi-, az izobutil-oxi-, a szek-butil-oxi- vagy terc-butil-oxi-csoport. A tienilcsoport pl. 2- vagy 3-tienil-csoport. A piridilcsoport pl. 2-, 3- vagy 4-piridilcsoport, és az 1-oxido-piridil-csoport pl. l-oxido-3, illetve 4-piridil-csoport. Rövidszénláncú alkanoil-oxi-csoport pl. az acetil-oxi-, a propionil-oxi-, a butiril-oxi-, az izo-, a szék- vagy a terc-butiril-oxi-csoport. A rövidszénláncú alkiléncsoport lehet egyenes szénláncú mint pl. a metilén-, az etilén-, az 1,3-propilén- vagy az 1,4-butiléncsoport, de lehet elágazó szénláncú is, mint pl. az 1,2-propilén-, az 1,2- vagy az l,3-(2-metil)-propilén- vagy az 1,2-butiléncsoport. A rövidszénláncú alkilidéncsoport egy tercier, vagy különösen egy kvatemer szénatomot tartalmaz és az pl. az etilidén- vagy az 1,1- vagy a 2,2- propilidéncsoport, továbbá az 1,1- vagy a 2,2-butilidén- vagy az 1,1-, a 2,2- vagy a 3,3-pentilidéncsoport lehet. A rövidszénláncú alkeniléncsoport pl. az etenilén-, az 1,2- vagy az 1,3-propenilén- vagy az 1,2-, az 1,3- vagy az l,4-buten-2-ilén-csoport lehet. A cikloalkiléncsoport pl. a ciklopropilén-, az 1,2- vagy az 1,3-ciklobutilén-, az 1,2-, az 1,3- vagy az 1,4-ciklopentilén-, továbbá valamely ciklohexiléncsoport lehet. Cikloalkilidéncsoport pl. a ciklopropilidén-, a ciklobutilidén-, a ciklopentilidén- vagy a ciklohexilidéncsoport. Az (I) általános képletü vegyületek sói előnyösen gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sók, így gyógyszerészeti szempontból alkalmas savaddíciós sók és/vagy ha R3 karboxilcsoportot jelent és/vagy ha Rt és R2 egymástól függetlenül hidroxilcsoporttal helyettesített fenilcsoportot vagy heteroarilcsoportot képvisel, belső sók és bázisokkal alkotott sók lehetnek. A savaddíciós sók például szervetlen savakkal, így pl. ásványi savakkal, továbbá szulfaminsavakkal, így pl. ciklohexil-szulfaminsawal, szerves karbonsavakkal, így rövidszénláncú alkánkarbonsavakkal, adott esetben telítetlen dikarbonsavakkal, hidroxilcsoporttal és/vagy oxocsoporttal helyettesített karbonsavakkal, valamint szulfonsavakkal képezett sók, vagyis például szulfátok, hidrogén-halogenidek, mint pl. hidrobromidok vagy hidrokloridok, oxalátok, malonátok, fumarátok vagy maleinátok, tartarátok, piruvátok vagy cifrátok, szulfonátok, mint pl. metán-, benzol- vagy p-tolüolszulfonátok lehetnek. A bázisokkal képezett sók közül alkalmasak például az alkálifém- és az alkáliföldfémsók, mint pl. a nátrium-, kálium- vagy magnéziumsók, továbbá az átmenetifémekkel képezett és gyógyszerészeti szempontból alkalmas sók, mint pl. a cink- vagy rézsók; az ammóniával vagy helyettesített szerves aminokkal, így gyűrűs aminokkal, mint pl. morfolinnal, tiomorfolinnal, piperidinnel, pirrolidinnel, valamint a mono-, di- vagy tri-(rövidszénláncú)alkil-aminokkal, illetve mono-, di- vagy trihidroxi(rövidszénláncú)-alkil-aminokkal, így például mono-, di- vagy trietanol-aminnal képezett sók is alkalmasak, A sóképzésre alkalmas mono-(rövidszénláncú)-alkil-amin például etil-amin vagy tercbutil-amin lehet, míg a di(rövidszénláncú)-alkilaminok közül például a dietil-amin vagy a diizopropil-amin, a tri-(rövidszénláncú)-alkil-aminok közül pedig pl. a trietil-amin jön tekintetbe. Az (I) általános képletü új vegyületek és gyógyszerészeti szempontból alkalmazható sóik értékes farmakológiai tulajdonságokkal rendelkeznek, így például helyi alkalmazás esetén kifejezett gyulladásellenes hatásuk van. Ezt a tulajdonságot például a G. Tonelli és L. Thibault által kidolgozott módszerrel [Endocrinology 77, 625 (1965)], normális patkányok krotonolajjal indukált ödémájának gátlása útján mutattuk ki, kb. 1- kb. 100 mg/ml dózishatárok között. Ugyancsak ki lehet mutatni ezt a kiváló gyulladásellenes hatást tengerimalacokon végzett úgynevezett UV-dermatitisz gátlási teszttel [módszerét lásd: Weirich E. G.; Longauer, J.; Kirkwood, A. H.; Dermatologica 152, 87-99 (1976)], továbbá nyulakon végzett úgynevezett krotonolaj-dermatitisz gátlási teszttel [módszerét lásd: Weirich, E. G.; Longauer, J.; Kirkwood, A. H.; Arch. Derm. Res. 259, 141—9 (1977)], mindkét esetben kb. 0,01 - kb. 1% (G/G) dózistartományban, a megfelelő oldat helyi alkalmazása esetén. A találmány szerinti vegyületek a tengerimalacokon végzett hiperplázia 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 50 i>5
