188067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta17(20) szteroidok előállítására
1 188 067 2 A találmány tárgya eljárás a (VI) általános képletű A17(20)'20-szteroidok előállítására, ahol R17 jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, 1-5 szénatomos alkilcsoporttal, 1-5 szénatomos alkoxi-csoporttal vagy halogénatommal helyettesített fenilcsoport. A találmány szerinti (VI) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy a (IV) képletű propargilalkohol-szteroid-származékot egy R17— S—M általános képletű vegyülettel - a képletben M jelentése klóratom, brómatom, fenilszulfonil-, ftálimido- vagy imidazolil-csoport és R]7 jelentése a fenti - reagáltatjuk. A kortikoszteroidok alapvázát és a szénatomok számozását az (I) képleten mutatjuk be. A kortikoszteroid-váz A-D gyűrűihez, amelyek jó közelítéssel egy síkban helyezkednek el, szubsztituensek kapcsolódhatnak. A kortikoszteroid-gyűrűrendszerhez a gyűrűk síkja fölött (azaz ß-helyzetben) kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását ék alakú vastagított vonallal, míg a gyűrűrendszerhez a gyűrűk síkja alatt (azaz a-helyzetben) kapcsolódó szubsztituensek kapcsolódását pontozott vonallal jelöljük. A kortikoszteroidok egyik ismert és kiemelkedően előnyös képviselője a (II) képletű hidrokortizon (más néven kortizol). Amint ismert, a kortikoszteroidok igen előnyös gyógyászati hatással rendelkeznek. E vegyületek a gyógyászatban elsősorban gyulladásgátlóként, továbbá az endokrin rendellenességek, mellékvesekéreg-elégtelenségek, reumás állapotok, bőrbetegségek, allergiás állapotok, szembetegségek, légzőszervi rendellenességek, vérképzőszervi rendellenességek, túlsarjadzással járó megbetegedések és ödémás állapotok kezelésére használhatók fel. A kortikoszteroidokat orálisan, parenterálisan vagy helyileg adagolandó készítmények formájában hozzák forgalomba. A különféle hatóanyagok szükséges napi dózisa szakember számára jól ismert. Ismert, hogy a szitoszterol (a szójaolaj egyik komponense) fermentációs úton androszt-4-én- 3,17-dionná (androszténdionná) alakítható (Chemical and Engineering News 53, 27 /1975/). Az androszténdion 17a-etinil-tesztoszteronná (etiszteronná) alakítását a Bér. 723, 595 (1939) közlemény ismerteti. Az etiszteron szerkezetét többek között a The Merck Index (8. kiadás, Merck and Co., Rahway, N. J. Amerikai Egyesült Államok, 1968) című szakkönyv 428. oldala, és a Steroids (szerk.: Fieser és Fieser, kiadó: Reinhold Publishing Co., New York, 1959) című szakkönyv 557. oldala közli. A A^'^-etiszteron előállítását és szerkezetét a 3 411 559. sz. amerikaia egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti. A találmány szerinti eljárással előállított (VI) általános képletű vegyületeket az értékes gyógyászati hatással rendelkező (X) általános képletű kortikoszteroidok - ahol a képletben A jelentése hidrogénatom, hidroxil- vagy aciloxi-csoport - szintézisénél kiindulási anyagként használjuk fel. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként felhasznált (IV) képletű vegyületet önmaguki ban ismert módszerekkel alakíthatjuk ki a megfelelő (III) képletű androsztén-dion-származékból. À felsorolt reakciókat összefoglalóan az (A) reakcióvázlattal szemléltetjük. A következőkben az (A) reakcióvázlaton bemutatott egyes eljárási lépéseket részletesen ismertetjük. A (III) képletű 17-oxo-szteroidot önmagukban ismert módszerekkel alakítjuk át a megfelelő (IV) képletű propargilalkohol-típusú vegyületté, például úgy, hogy a (III) képletű vegyület A gyűrűjéhez kapcsolódó oxo-szubsztituenst ketálképzéssel, enoléter-képzéssel vagy enamin-képzéssel védjük, majd a védett vegyületet valamely acetilid-sóval, például lítium-acetiliddel reagáltatjuk. A reakció lezajlása után a gyűrűhöz kapcsolódó védöcsoportot hidrolitikusan lehasítjuk. Az enoléter-képzéshez felhasználható reagenseket és az így kialakított védőcsoportokat többek között a Bér. 723, 595 (1939) szakcikk ismerteti. Eljárhatunk úgy is, hogy a (III) képletű 17-oxo-szteroidot szerves oldószerben, például tetrahidrofuránban oldjuk, és az oldathoz kálium-terc-butoxidot és acetilént adunk. Ezt a reakciót a Chem. Abstr. 55, 27440 (1961) referátum ismerteti. A szintézis következő lépésében a (ÍV) képletű propargilalkohol-típusú vegyületet egy R17—S—M általános képletű reagenssel reagáltatjuk. E vegyületekben M előnyösen klóratomot, vagy bóratomot, célszerűen klóratomot jelenthet. Az R17—S—M általános képletű szulfenilező reagensekben szereplő R, 7 csoportok közül példaként a következőket soroljuk fel: metil-, etil-, propil-, butil-, pentil-, o-, m- vagy p-metil- fenil-csoport, p-etil-fenil-csoport, p-(terc-butil)-fenil-csoport, vagy o-, m-, vagy p-metoxi-fenil-, p-etoxi-fenil-, p-butoxi-fenil-csoport, o-, m-, vagy p-klór-fenilcsoport. Áz R17—S—M általános képletű szulfenilező reagenseket önmagukban ismert módszerekkel állíthatjuk elő, például úgy, hogy a megfelelő tiol szerves oldószerrel, így széntetrakloriddal vagy metilénkloriddal készített oldatához szulfuril-kloridot adunk (lásd Chem. Rév. 39, 269 /1946/ és a 2 929 820 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A szulfenilezési reakciót apoláros protonmentes oldószerben, például toluolban, kloroformban, éterben vagy metilén-kloridban, legalább a kiindulási anyaggal ekvimoláris mennyiségű tercier aminbázis, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében hajtjuk végre. A bázis fölöslege oldószerként is alkalmazható. A reakciót általában körülbelül — 80 °C és +25 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen körülbelül - 70 °C-on hajtjuk végre. A reakciót célszerűen vízmentes közömbös gáz-atmoszférában, így nitrogén-, argon-, vagy széndioxidatmoszférában végezzük. Az ekvimoláris mennyiséghez viszonyítva kis fölöslegben vett R,7 — S—M általános képletű reagenst cseppenként adagoljuk a reakcióelegybe. Az R17—S—M általános képletű reagenst az ekvimolárisnál lényegesen nagyobb mennyiségben is felhasználhatjuk, ebben az esetben azonban mellékreakciók fellépésével kell számolnunk. A szulfenilező reagens be-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
