188067. lajstromszámú szabadalom • Eljárás delta17(20) szteroidok előállítására
1 188 067 2 adagolása után a hűtőfürdőt eltávolítjuk, és a reakcióelegyet körülbelül -30 °C és +25 °C közötti hőmérsékletre, előnyösen körülbelül —20 °C-ra hagyjuk melegedni. Ezután a szulfenilező reagens fölöslegét megfelelő bontó reagenssel, például vízzel, ciklohexénnel vagy alkoholokkal, így metanollal vagy etanollal elbontjuk, és a reakcióelegyet híg vizes savoldattal, például 1 n vizes sósav-, foszforsav-, vagy ecetsav-oldattal mossuk. A vizes savoldat koncentrációja nem döntő jelentőségű tényező. A sav fölöslegét közismert semlegesítőszerekkel, például nátrium-hidrogénkarbonáttal megkötjük, majd az oldószert eltávolítjuk, és kívánt esetben a kapott terméket ismert módon kristályosítjuk. A (VI) általános képletű vegyületeket további tisztítás nélkül is felhasználhatjuk a következő reakciólépésekben. Feltételezésünk szerint a (IV) képletű propargilalkohol-vegyület és az Rn—S—M általános képletű reagensek reakciója (V) általános képletű közbenső termékek képződésén keresztül zajlik le. Az (V) általános képletű vegyületek a reakcióelegyből nem különíthetők el, mert spontán átrendeződés révén azonnal (VI) általános képletű vegyületekké alakulnak. Az eljárás következő lépésében a (VI) általános képletű vegyületeket Michael-addícióval (VII) általános képletű származékokká alakítjuk. Reagensként alkoxidokat használunk fel. Oldószerként előnyösen az alkoxidnak megfelelő alkoholt használjuk fel. Különösen előnyös alkoxid-reagenseknek bizonyultak a metoxidok és az etoxidok, e vegyületek közül a metoxidok kiemelkedően előnyösek. A Michael-addíciót előnyösen közömbös gázatmoszférában, például nitrogén-atmoszférában hajtjuk végre. A reakció menetét vékonyrétegkromatográfiás vizsgálatokkal követhetjük. A reakció lezajlása után az elegyet ismert módon semlegesítjük, majd a képződött (VII) általános képletű vegyületeket ismert módon elkülönítjük. A kapott termékeket kívánt esetben ismert módszerekkel tisztíthatjuk. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárásban közbenső termékként képződött (VI) általános képletű származékok két diasztereomer vegyület formájában képződnek. A diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, ugyanis mindkét izomer lényegében azonos mértékben reagál, és egyaránt (VII) általános képletű szulfoxid-vegyületek képződnek belőlük. Amennyiben e vegyületeket a kortikoszteroidok előállítására kívánjuk felhasználni, a diasztereomerek elkülönítésére nincs szükség, mert a további reakciók során a kénatom (azaz aszimmetriacentrum) lehasad, és mindkét diasztereomerből ugyanaz a vegyület képződik. Az áttekinthetőség érdekében a (VI) és (VII) általános képletű vegyületeket egyetlen képlettel jelöljük, ez a jelölésmód azonban mindkét diasztereomert magában foglalja. A Liebigs Ann. Chem. 757, 33 (1972) szakcikkében L. Horner és V. Binder egyszerű alifás és monociklusos propargilalkoholok és szulfenilklorid addíciós reakcióját, és a képződött allénszulfoxidok a-hidroxi-ketonokká történő átalakítását ismertették. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás egyes lépései hasonlóak ugyan az ismert szintézismód műveleti lépéseihez, szakember számára azonban nem volt előre látható, hogy ez az eljárás szteroidok átalakítására is alkalmas, és a reakció jó hozammal, nagy szelektivitással megy végbe. Az (A) reakcióvázlaton bemutatott eljárás során felhasznált kiindulási anyag két szempontból tér el a Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált egyszerű alifás és helyettesítetlen monociklusos propargilalkohol-származékoktól. A (IV) képletű vegyület tetraciklusos származék, és az egyes gyűrűkön különféle további szubsztituenseket hordoz. Szakember számára jól ismert, hogy a szteroid-vegyületek egyes helyzeteiben szténkus gátlás miatt reakció egyáltalán nem vagy csak igen erélyes körülmények között hajtható végre. Különösen érvényes ez a megállapítás a szteroidváz 11-es és 17-es helyzetű szénatomjaihoz kapcsolódó szubsztituensekre, ebben az esetben ugyanis a 18-as és 19-es helyzetű metil-csoportok igen erős szférikus gátlást fejtenek ki. Ismert például, hogy a transz-díhidro-androszteron a 3-as helyzetben szobahőmérsékleten is jó hozammal acetilezhető, míg e vegyület 17-es helyzetű szekunder hidroxilcsoportjának acetilezéséhez 20 órán át 115 °C-on végzett reakcióra van szükség, (lásd Helv. 20, 1280 /:937/). A A^'^-etiszteron 17ß-helyzetü hidroxilcsoportja a transz-dihidro-androszteron megfelelő hidroxil-csoportjánál lényegesen nagyobb mértékben gátolt; a vegyület ugyanis tercier-alkohol csoportot tartalmaz. Rendkívül meglepő tehát az a tapasztalatunk, hogy a A9ll"-etiszteron 17ß-helyzetü, szférikusán igen erősen gátolt hidroxil-csoportja még a nagytérigényü helyettesített benzolszulfenílsav-kloriddal is könnyen reakcióba lép. Ismert, hogy számos egyéb, szférikusán nem gátolt alifás vegyületekkel egyszerűen végrehajtható reakció a szteroidok sztérikusan gátolt 17-es helyzetében egyáltalán nem megy végbe, így például a 17-oxoszteroídok sztérikus gátlás miatt sem a (C6H5)3P=CHCOOC2H5 képletű Witting reagenssel, sem a (C2H50)2P0CH2C00C,H5 képletü Horner-reagensel nem reagálnak (lásd Tetrahedron Letters 959 /1963/ és J. Org. Chem. 30, 505 /1964/). Rendkívül meglepő tehát az a tény, hogy a Horner és Binder által egyszerű, szubsztituálatlan alifás és monociklusos propargilalkoholok átalakítására ismertetett reakciók szteroidokon is végrehajthatók. A A9(ll,-etiszteron-molekulához kapcsolódó szubsztituensekre tekintettel rendkívül meglepő az a tény is, hogy a reakció igen szelektíven zajlik le. A Horner és Binder által kiindulási anyagként felhasznált propargilalkoholok a hármas kötésen kívül egyéb reakcióképes csoportot nem tartalmaztak Figyelembe véve azt a tényt, hogy a benzolszulfenilsavklorid olefinekkel reakcióba lép (lásd J. C. S. Chem. Comm. 21, /1974/, egyáltalán nem volt előre látható, hogy a reakció során a A9<"l-etiszteron 4-es és 9( 11 )-es helyzetű kettős kötése nem szerved változást. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az NMR-spektrumokat Varian A-60 spektrofotométeren, tetrametilszilán belső stan-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
