188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 Ez az átalakítási eljárás a gyakorlatban még egyetlen más ismert N-demetilező reagenssel sem sikerült, mivel az acetilcsoport a reakció során lehasad. Az acetilcsoport labilitása nyilvánvaló, mivel a termékben lévő hidroklorid elég erős katalizátor ahhoz, hogy metanolban a visszafolyatás hőmérsékletén, vagy hosszabb időn át alacsonyabb hőmérsékleten átésztereződést okozzon. O-Acetil-tropin A cím szerinti vegyületet Merck, E. szerint [Chem. Zentralbl. I. 1895, 434] ismertetett irányelvek alapján állítjuk elő, úgy, hogy a kereskedelmi forgalomban lévő tropin 10,7 g-ját (0,076 mól) desztillált ecetsavanhidridben (50 ml) forraljuk visszafolyatás közben 16 órán át. Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, 50 ml vízzel hígítjuk és körülbelül 60 °C-on melegítjük 3 órán át. Az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, a pH értékét 9-re állítjuk be, 8-szor 50-50 ml diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk, bepároljuk és 13,1 g (az elméleti hozam 95%-a) színtelen O-acetil-tropint kapunk, amelynek forráspontja 77-79 °C 1,5 atm nyomáson (Merck szerint a forráspontja 235-237 °C). IR (u): 5,76 (vs), 8,06 (vs); CC14. NMR (ö): 4,85 (m), 2,98 (m), 2,3-1,3 (m, metilcsoportra jellemző csúcsokkal 2,17-nél és 1,95-nél); arány 1:2:14; CC14. O-Acetil-nortropin-hidroklorid 3,47 g (0,019 mól) O-acetil-tropint 10 ml diklóretánban oldunk és az oldatot 15 perc alatt 5,35 g (0,037 mól) a-klóretil-klór-formiát 20 ml diklóretánnal készített oldatához adjuk 0 °C-on. Az oldatot visszafolyatással forraljuk 1 órán át, szobahőmérsékletre lehűtjük és az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk, aranyszínű olajat kapunk. Ezt 30 ml metanolban melegítjük 45-48 °C-on 45 percen át, majd vákuumban bepároljuk, a cím szerinti vegyületet kapjuk, világossárga pikkelyes, szilárd anyagként. Op.: 200-202 °C. A kapott anyag 3,90 g, a hozam 100%-os. A terméket metanol és éter elegyéből átkristályosítva fehér tűalakú kristályokat kapunk, amelynek olvadáspontja 201-203 °C, súlya 3,79 g, az elméleti kitermelés 97%-a. NMR analízis szerint a szűrletből kapott 0,12 g maradék még 50%-ban a terméket tartalmazza. Elemanalízis a C9H16C1N02 összegképlet alapján: Számított: C 52,55%, H 7,84%, N 6,81%; Talált: C 52,40%, H 7,80%, N 6,66%. IR (p): 3,30-4,35 (vs), 5,77 (vs), 6,25 (s), 8,19 (vs); CH2C12. NMR (S): 10,1-9,2 (m), 5,2-4,8 (m), 4,3-3,8 (m), 3,2-1,6 (m, metilcsoportra jellemző csúcs 2,08-nál); arány 2:1:2:11; CDCI3. Abban az esetben, ha a metanolízist hosszabb ideig vagy magasabb hőmérsékleten végezzük, úgy az acetilcsoport részben lehasad. A köztitermékkel végzett külön kísérletben a nyers szilárd N-a-klór-etoxikarbonil-O-acetil-nortropint elkülönítjük és IR- és NMR spektrumát meghatározzuk. IR (m): 5,81 (vs); CH2C12. NMR (5): 6,56 (q, J = 6), 5,2-4,9 (m), 4,5^1,1 (m), 2,6—1,6 (m, metilcsoportra jellemző csúcs 2,02- nél és metil dublett 1,78-nál) arány: 1:1:2:14; CDClj. Az O-acetil-nortropin-hidroklorid kis mennyiségű mintáját átalakítjuk az ismert nortropin-hidrokloriddá úgy, hogy vízmentes hidrogénklorid metanolos oldatával visszafolyatás közben forraljuk 6 órán át; etanol/etil-acetátból átkristályosítva, op.: 285-288 °C (bomlás közben), (a 3 905 981. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt olvadáspont 285-287 °C, bomlás közben). A vinil-klór-formiát segítségével előállított nortropin-hidrokloridnak (a 3 905 981. számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás szerinti) IR- és NMR-spektruma laboratóriumunkban rendelkezésre állt, és a spektrumok összehasonlítása az új eljárás szerinti termék azonosságát és tisztaságát megerősítette. 22, példa 6-Acetil-norkodein előállítása A (B) általános képletű alá tartozó (BI) általános képletű vegyületben R = metilcsoport (6-acetilkodein) a (BII) általános képletű vegyületben R = —C02 — CHC1—CH3 csoport, a (Bili) általános képletű vegyületben R = —H • HCI, a (BIV) általános képletű vegyületben R = H (6-acetil-norkodein). A 6-acetil-norkodein sójának [(Bili) általános képletű vegyület], valamint a szabad aminnak [(BIV) általános képletű vegyület] ez az első ismert szintézise. A 6-acetil-kodein [(BI) általános képletű vegyület) 6-acetil-norkodein-hidrokloriddá [(Bili) általános képletű vegyület] való átalakításakor 97%-os hozamot érhetünk el, ha N-demetilező reagenskén' a-klóretil-klór-formiátot alkalmazunk. A köztitermékként keletkező N-a-klór-etoxikarbonil-6-acetil-norkodeint spektroszkópiásan jellemezni lehet. A 6-acetil-norkodein [(BIV) általános képletű vegyület] - mint a norheroin kodein-analogonja - fontos prekurzor más N-alkil-norkcdein-származékok szintézisében, amelyek fájdalomcsillapító, köhögéscsi lapító és kábítószer antagonista hatásúak. A klasszikus N-demetilezö módszer a 6-acetilkodein esetében főként a dezacetilezés miatt nagy veszteséggel jár és így norkodein keletkezik. 6-Acetil-kodein Ezt az ismert vegyületet kodeinből és ecetsavanhidridbő! állítjuk elő Wright, C. R. A. módszere szerint [I. Chem. Soc. (1974. 27, 1031)] op.: 133,5-134,5 °C; Tiffeneau M. M. Ball. Soc. Chim. France 1915, 17, 112; op.: 133,5 "C. IR (m) 3,33 (w), 5,76 (vs), 6,11 (w), 6,23 (m), CH2C12. NMR tó): 6,7-6,4 (m), 5,7-5,4 (m), 5,35-4,9 (m), 3,81 (s), 3,5-1,5 M, metilcsoportra jellemző csúcsok 2,40 nél és 2,10-nél); arány: 2:2:2:3:14; CDC13. 6-Acetil-norkodein-hidroklorid 2,27 g (16 mmól) a-klóretil-klór-formiát 5 ml 1,2-diklór-etánnal készített oldatát 20 perc alatt, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 7
