188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 előzőleg 0,5 Torr nyomáson és 80 °C-on 1 órán át szárított 1,71 g (5 mmól) 6-acetil-kodein 8 ml diklór-etánnal készített oldatához adjuk 65 °C-on. Az elegyet 23 órán át keverjük ezen a hőmérsékleten, ezt követően visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, majd forgóbepárlóban bepároljuk, és rozsdabarnás, habos anyagot kapunk. Ezt az anyagot metanolban oldjuk és visszafolyatás közben forraljuk 1 órán át, az illékony alkotórészeket vákuumban eltávolítjuk. 1,83 g rozsdabarnás szilárd anyagot kapunk, amelyet metanol/éter elegyéből átkristályosítunk, op.: 302,5-304 °C; a hozam 1,76 g (az elméleti kitermelés 97%-a). Második átkristályosítás után sem változik az olvadáspont. A szűrlet betöményítése után még 0,08 g terméket kapunk, amely azonban ismeretlen szennyezéseket tartalmaz. IR (H): 3,48-3,93 (s), 5,77 (vs), 6,12 (m), 6,27 (m); KBr. NMR (8): 6,97 (d, J = 8), 6,77 (d, J = 8), 5,9-5,0 (m), 4,7-4,2 (m), 3,85 (s), 3,8-2,5 (m), 2,4-1,9 (m, meti (csoportra jellemző csúcs 2,16); arány: 1:1:4:2:3:9:4; D20. Külön kísérletben 6-acetil-kodeint reagáltatunk a-klór-etil-klór-formiáttal a már leírt módon, a kapott rozsdabarna habot bepároljuk és azután azonosítjuk, IR és NMR szerint N-a-klór-etoxikarbonil-6-acetil-norkodeint kapunk, amely kis mértékben klór-formiát-reagenst tartalmaz. A kitermelés 1,92 g (teljesen terméknek számítva 110%). IR (p): 5,7-6,0 (vs, 5,75-nél és 5,84-nél maximumokkal), 6,09 (m), 6,23 (m); CH2C12. NMR (8): 6,9-6,3 (m), 5,9^,7 (m), 4,3-3,7 (m, metilcsoportra jellemző csúcs 3,81-nél), 3,3-2,5 (m), 2,4-1,6 (m, metilcsoport s 2,1 és metil-dublett 1,83); arány: 3:5:4:4:8; CDCl3. A 6-acetil-norkodein-hidroklorid mintáját Amberlit-A21 ioncserélő gyantát tartalmazó oszlopról (R-NMe2 szabad amin, Mallinckrodt) metanol/víz 85:15 arányú elegyével eluáljuk, és ekkor a szabad bázist kapjuk. Az oldószer nagy részét forgóbepárlóban lepároljuk. A visszamaradó folyadékot diklór-metánnal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, nátrium-szulfát felett szárítjuk és bepárolva piszkosfehér habként a 6-acetil-norkodeint kapjuk. IR (|i): 2,95 (m), 5,77 (vs), 6,13 (m), 6,24 (m), 6,66 (s), CH2C12. NMR (8): 6,72 (d, H = 8), 6,43 (d, J = 8), 5,9-4,9 (m), 3,79 (s), 3,75-1,7 (m, metilcsoportra jellemző csúcs 2,11): arány: 1:1:4:3:12; CDC13. MS (m/e): 327,1455 (P, 100%, számított: 327,1470), 285,1346 (P-Ac + H, 23%, számított: 285,1365), 268,1329 (P-OAc, 24%, számított: 268,1377), 215 (58%), 164 (32%). A szabad amin kis mennyiségű mintáját hidrokloriddá alakítjuk úgy, hogy hidrogénkloridot áramoltatunk a vegyület éteres oldatán keresztül. Az új vegyület spektroszkópiai adatai és olvadáspontja megegyezik a fent megadott értékekkel. 23. példa Noroxikodors előállítása A (C) általános képlet alá tartozó (Cl) általános képletű vegyületben R1 = R3 = metil-csoport; R2 = H (oxikodon), a (CII) általános képletű vegyületben R1 = R3 = metilcsoport; R2 = acetilcsoport (14-acetil-oxikodon) a (Cili) általános képletű vegyületben R1 = —C02:; R2 = acetilcsoport; R3 = metilcsoport, a (CIV) általános képletű vegyületben R1 = R2 = H; R3 = metilcsoport; (noroxikodon), a (CV) általános képletű vegyületben R1 =—CH2— <3 ; R2 = = H; R3 = metilcsoport, a (CVI) általános képletű vegyületben R1 = —CH2— <3 ; R2 = R3 = H (naltrexon). A példában az oxikodori [(Cl) általános képletű vegyület] (széles körben használt fájdalomcsillapítószer) átalakítását ismertetjük a 14-acetil-oxikodon [(CII) általános képletű vegyület] köztiterméken át noroxikodonná [(CIV) általános képletű vegyület], N-demetilező szerként a-klóretil-klórformiátot használunk. A (CI)->(CIV) reakciósorozat hozama 86%-os. A 4 141 897. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti ezt az átalakítási eljárást (Cl)—• (CII)->(CIV), azonban itt a hozam 80%-os, (100 * 94/96 x 82) és az átalakításhoz vinil-klór-formiátot alkalmaztak N-demetilező reagensként. Az új eljárás előnye a fenti eljáráshoz képest nemcsak az, hogy a hozam jelentős mértékben nő, hanem az, hogy egy közbenső lépés elmarad és az a-klór-etil-klór-formiátot sokkal kisebb ráfordítással lehet szintetizálni, mint a vinilklór-formiátot. Egy másik kísérletben a (Cili) általános képletű köztiterméket elkülönítjük és ezt összehasonlítjuk egy hiteles mintával, amelyet úgy kapunk, hogy N-viniloxikarbonil- 14-acetil-noroxikodont reagáltatunk gázalakú hidrogénkloriddal (lásd: 4 141 897. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás). A noroxikodon ((CIV) általános képletű vegyület] az ipari eljárások során hasznos közti terméke a naltrexon [(CVI) általános képletű vegyület] szintézisénél, például a 4 141 897., és a 4 161 597. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásokban ismertetett eljárásoknál, amelyet egy (CV) általános képletű köztitermék előállításával és ennek demetilezésével valósítanak meg. A naltrexon megszokáshoz nem vezető métádon helyettesítő, és a heroinisták hosszú ideig tartó kezelését teszi lehetővé. A vegyület hatóanyagként alkalmazható nem amfetamin típusú étvágycsökkentő, testsúlycsökkentő és testsúlyszabályozó gyógyszerkészítményekben. 14-A cetil-oxikodon Freund, M. és Speyer, E. előállítási eljárását követjük (J. Prakt. Chem. 1916 94, 135). 6,31 g (0,02 mól) oxikodon 30 ml desztillált ecetsavanhidriddel készített elegyét visszafolyatás közben forralunk 1 órán át, lehűtjük és 120 g jégre öntjük. Az oldatot addig keverjük, amíg szobahőmérsékletre nem melegszik (a feleslegben lévő ecetsavanhidrid teljes hidrolízise céljából). Ezután lehűtjük 0 °C-ra és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
