188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 csoport, karbociklusos arilcsoport, karbociklusos aralkil-csoport, amelyekben az arilcsoport adott esetben oxigéntartalmú heterogyűrűvel és/vagy további telített vagy telítetlen karbociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy R, és R2 a nitrogénatommal együtt telített gyűrűt alkothat, amely adott esetben további heteroatomként nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy vagy több telített és/vagy telítetlen karbociklusos gyűrűvel és/ vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűvel kondenzált, a karbociklusos gyűrű oxocsoporttal, hidroxilcsoporttal, alkoxicsoporttal, alkanoil-oxicsoporttal, vagy cikloalkanoil-oxi-csoporttal helyettesített lehet, R3 jelentése alkilcsoport vagy aralkilcsoport Ilyen legalább egy alkilcsoportot tartalmazó, a találmány szerinti eljárással dezalkilezhető tercier aminok közül megemlítjük például:- az alkil-aminokat, mint trimetil-amint, trietilamint,- a cikloalkil-aminokat, mint N-metil-piperidint, N-etil-piperidint, tropint, N-metil-morfolint,- az aromás aminokat, mint N,N-dimetilanilint, N,N-dietil-anilint,- az alkaloidokat, mint morfint, kodeint, a-kokaint, ß-kokaint, tebaint vagy az olyan N-alkil-14- aciloxi-morfinánokat, melyek a 3-helyzetben alkoxi- vagy aciloxicsoportokat tartalmaznak vagy nem tartalmaznak, és a 6-helyzetben szubsztituáltak vagy nem szubsztituáltak. Ily módon előnyös, ha az Rt és R2 szubsztituensek 1-30 szénatomosak abban az esetben, ha külön csoportok, és 4-40 szénatomosak abban az esetben, ha egymáshoz kapcsolódnak. Ezt a tercier amint tehát valamely olyan, II általános képletű a-klórozott klór-hangyasav-észterrel reagáltatjuk, amelyben R4 jelentése halogénatomokkal szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport. Az ilyen a-klórozott klórhangyasavésztereket és előállítási módjukat a 80 10606. sz. francia szabadalmi leírásunk ismerteti. A találmány szerinti eljárás egyszerű megvalósítása és a jó kitermelés biztosítása érdekében az olyan a-klórozott klór-hangyasavészterek alkalmazása előnyös, melyekben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, nevezetesen metil-, etil-, propilvagy izopropilcsoport. A találmány szerinti eljárás céljára előnyös, ha R4 jelentése metil- vagy etilcsoport, mint 1-klóretil-klór-formiát. Ez a klórhangyasavészter könnyűszerrel állítható elő oly módon, hogy foszgént és acetaldehidet a 8. reakcióegyenletnek megfelelően, katalizátor jelenlétében kondenzálunk. Az a-klórozott klór-hangyasavésztert és a tercier amint oldószer jelenlétében, vízmentes atmoszférában, melegen reagáltatjuk. Oldószerként a reakciókomponensekkel szemben inert vegyületek, mint halogénezett szénhidrogének, például 1,2-diklóretán vagy diklór-metán alkalmasak általában. Használhatók egyéb oldószerek is, mint például a szén-tetraklorid, tetrahidrofurán vagy toluol, de meg kell jegyeznünk, hogy ez utóbbi oldószerek használata az a-klórozott klór-hangyasavészter és a tercier amin kondenzációja során zavaró szilárd vegyületek képződéséhez vezet, ezért használatukat nem javasoljuk. A klór-hangyasavészter bomlásának megakadályozása végett fontos, hogy az oldószer szigorúan vízmentes legyen. A reakciót melegen, visszafolyató hűtő alkalmazása melletti forralással végezzük, ajánlatos tehát aránylag magas forráspontú oldószert alkalmazni, hogy megfelelően magas hőmérsékleten dolgozhassunk. Természetesen ügyelni kell arra, hogy az o ldószer forráspontja a választott reakciókörülmények között alacsonyabb legyen a reakciókomponensek vagy a képződő a-klór-karbamát-bomláshőmérsékleténél. Ilyen körülmények között néhány órai reagáltatás elegendő az amin teljes karbamáttá alakulásához. Ha a dezalkilezendő aminnak csak egy alkilszubsztituense van, akkor az a-klórozott kiór-hangyasavalkil-észter ennek helyére kapcsolódik. Ha a dezalkilezendő aminnak egynél több alkílszubsztituense van, akkor a klór-hangyasavészter annak az alkilcsoportrak helyére kapcsolódik, melynek nitrogénhez kapcsolódó kötése könnyebben hasad. Az amin R3 csoportja, amely a kilépő csoport, aralkil-csoport vagy 1-8 szénatomos alkilcsoport. Ilyen csoportok a metil-, etil-, propil-, budlcsoport. Tekintettel arra, hogy a találmány szerinti eljáráshoz használt a-klórozott klór-hangyasav-alkilészterek könnyen hozzáférhető vegyületek, egyes esetekben előnyös igen nagy a-klórozott klórhangyasav-alkil-észter fölösleget alkalmazni a sztöchiomelriai mennyiséghez, vagyis a dezalkilezendő csoportok mennyiségéhez képest. Ez a fölösleg addig terjedhet, hogy az inert oldószert is a-klórozott klór-hangyasav-alkil-észterrel helyettesítjük. Ilyen esetben egyszerűbb a reakciótermékek elkülönítése és a kitermelés igen nagy mértékben megnő; inert oldószer jelenlétében a kitermelés aránylag csekély. A reakcióhőmérséklet 50 és 150 ‘C között változhat, és ily módon a különböző lehetséges helyzeteknek megfelelő körülmények kiválaszthatók. Magától értetődik, hogy abban az esetben, ha a dezalkilezendő amin igen drága vegyület, akkor inkább választjuk a nagyobb (termikus bomlás miatt bekövetkező) a-klórozott klór-hangyasav-alkil-észter fogyást, és ezzel a néhány %-kal nagyobb kitermelést, mint az alacsonyabb reakcióhőmérsékletet. Ezzel kapcsolatosan figyelemmel kell lennünk arra, hogy az a-klórozott klór-hangyasavészterek bomlása geminális diklór-származékok - mint 1,1-diklór-etán és C02 képződéshez vezet, ezek pedig nem agresszív vegyületek, míg a vinil-klór-formiát alkalmazása kevéssé jellemezhető, kátrányos termékek keletkezéséhez vezethet, amelyeket igen nehéz eltávolítani. Amikor az a-klórozott klór-hangyasav-alkilészter és az amin reakciója befejeződött, akkor a reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűtjük és hozzáadjuk az oldószert. Az a-klórozott karbamátok jó hatásfokkal történő bontását lehetővé tevő alkanolok az 1-4 szénatomos rövidszénláncú alkanolok. A találmány szerinti eljáráshoz előnyösen használható oldószerek például a metanol, etanol és a víz. Ezek biztosítják a legjobb eredményeket. A reakcióelegyet ezután keverjük és szobahőmérsékletnél valamivel magasabb - előnyösen 35 és 40 °C közötti - hőmérsékletre melegítjük. Ilyen körülmények között fél órától egy óráig terjedő ideig 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
