188065. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás tercier aminok dezalkilezésére
1 188 065 2 A találmány a kémiai szintézis tárgykörébe tartozik, tárgya pontosabban új eljárás tercier aminok u-klórozott klór-hangyasavészterekkel történő dezalkilezésére. A tercier aminok dezalkilezése igen fontos kérdés a kémiai szintézis területén és különösen a gyógyszerkémiai szintézisben. Valójában számos esetben fordul elő, hogy egy olyan tercier aminnal rendelkezünk, melynek a nitrogénatomhoz kapcsolódó egyik szubsztituensét akarjuk lecserélni, anélkül, hogy a molekula többi részét módosítanánk. E módosítás általános elve abból áll, hogy a tercier amin nem kívánt szubsztituensét dezalkilezéssel úgy távolítsuk el, hogy szekunder aminhoz jussunk az 1. reakcióegyenlet szerint, és az ily módon nyert szekunder amint valamely alkil-halogeniddel vagy általánosabban valamely alkilezőszerrel reagáltatva a kívánt szubsztituenseket hordozó tercier aminhoz jussunk a 2. reakcióegyenlet értelmében. A,, A2, A3, D jelentése az 1. és 2. reakcióegyenletben alkilcsoport és Y jelentése hidrogénakceptor. Ugyancsak különösen a gyógyszerkémiai szintézis az, amelyben számos tercier amint, nevezetesen a morfinsorba tartozó tercier amint használnak. A természetes anyagokból kivonható bázisaminokat általában legalább egy szubsztituenssel kell szubsztituálni ahhoz, hogy alkalmazásuk során a hatás optimális legyen. Ez a szubsztitúció csak megfelelő, előzetes dezalkilezés útján végezhető. Megállapítható ebből, hogy a tercier aminok dezalkilezése különös jelentőségű a kémiai szintézisben. Jelenleg a tercier aminok dezalkilezésére két út ismeretes. Ezek közül az első dezalkilezőszerként brómciánt vagy klór-hangyasav-etil- vagy benzilésztert alkalmaz. az első eljárás szerint, amelyet például a 3 254 088, 3 493 657, 3 299 072 és 3 390 179 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások írnak le, a dezalkilezendő amint bróm-ciánnal vagy klór-hangyasavészterrel reagáltatják, majd az így nyert vegyületet sósavval kezelik a dezalkilezett szekunder amin előállítása céljából. Ennek az első eljárásnak azonban több hátránya van. Nem szelektív az eltávolítandó szubsztituens tekintetében, nem jó a kitermelése, de különösen hátrányos, hogy - elsősorban a bróm-cián esetében - drasztikus és veszélyes reakciókörülményeket igényel. A második eljárásban - amelyet a 3 095 981 és a 4 141 897 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások írnak le - a klór-hangyasav-vinilészter a 3., 4., 5. és 6. reakcióegyenletek szerint használják fel. Ez az eljárás is lehetővé teszi a tercier aminok dezalkilezését, de azzal a kellemetlenséggel jár, hogy egy sósavas kezelést tesz szükségessé. A reakcióelegybe vezetett sósav a nitrogénatom többi szubsztituensét is megtámadhatja és elbonthatja vagy módosíthatja a molekulát, ily módon csökkentheti a dezalkilezési művelet kitermelését, és a dezalkilezett amin tisztítását teszi szükségessé, ez utóbbi művelet pedig gyakran nagyon kényes. A találmány szerinti dezalkilezési eljárás mentes a fentebb említett hátrányoktól és különösen az amin sósav okozta elbontásának veszélyétől. A találmány tárgya tehát eljárás az I általános képletű - mely képletben R.! és R2 jelentése egymástól függetlenül alkilcsoport, karbociklusos arilcsoport, karbociklusos aralkilcsoport, amelyekben az arilcsoport adott esetben oxigéntartalmú heterogyűrűvel és/vagy további telitett vagy telítetlen karbociklusos gyűrűvel kondenzált, vagy Rí és R2 a nitrogénatommal együtt telített gyűrűt alkothat, amely adott esetben további heteroatomként nitrogén- vagy oxigénatomot tartalmaz és amely adott esetben egy vagy több telített és/vagy telítetlen karbociklusos gyűrűvel és/ vagy oxigénatomot tartalmazó gyűrűvel kondenzált, a karbociklusos gyűrű oxocsoporttal, hidroxil csoporttal, alkoxicsoporttal alkanoil-oxicsoporttal vagy cikloalkanoil-oxi-csoporttal helyettesített lehet, R3 jelentése alkilcsoport vagy aralkilcsoport - legalább egy alkilcsoportot tartalmazó tercier aminok dezalkilezésére, mely abból áll, hogy valamely I általános képletű amint valamely II általános képletű - mely képletben R4 jelentése halogéntommal szubsztituált vagy nem szubsztituált 1-7 szénatomos alkilcsoport -a-klórozott klór-hangyasav-alkilészterrel reagáltatunk és III általános képletű - a képletben R,, R2, R4 jelentése a fentiekkel azonos - a-klórozott karbamát képződik, az a-klórozott karbamátot valamely R5OH általános képletű - mely képletben R5 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport - oldószerrel kezeljük. A hidroxilcsoportot tartalmazó oldószerrel végzett kezelés az a-klórozott karbamátot a 7. reakcióegyenlet szerint hasítja. Ily módon a dezalkilezeit amin klórhidrátjához jutunk, melyből a IV általános képletű, kémiai bomlást nem szenvedett dezalkilezett amin könnyen izolálható. A találmány szerinti eljárás az a-klórozott klórhangyasav-alkil-észterek felhasználásával azt is lehetővé teszi, hogy egy egyszerű kondenzációs reakcióval közvetlenül az a-klórozott karbamátokat kapjuk meg, melyekből kiindulva a dezalkilezett amin elkülönítése - az amin egyéb szubsztituenseinek bomlási veszélye nélkül - könnyűszerrel elvégezhető, mert a 3 905 981. sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban ismertetett eljárással ellentétben nincs szükség semmiféle sósavas kezelésre. A találmány szerinti eljárás egyébként lehetővé teszi a tiszta dezalkilezett amin-klórhidrát igenlő kitermeléssel, közvetlenül történő előállítását is, ami által lehetővé válik a klórhidrát vagy az amin ezt követő felhasználása általában anélkül, hogy tisztítási műveletre lenne szükség. Az alábbiakban részletesen leírjuk a találmány szerinti eljárást. Mint fentebb említettük, a találmány szerinti eljárás abból áll, hogy először valamely II általános képletű a-klórozott klór-hangyasavésztert I általános képletű, dezalkilezendő tercier aminnal reagáltatunk. A találmány szerinti eljárás e célra többnyire ismert, legalább egy alkilcsoportot tartalmazó I általános képletű tercier aminok dezalkilezésére vonatkozik. Az I általános képletű vegyületben R! és R2 jelentése függetlenül egymástól alkil-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
