188061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás benzopirán-származékok és ezeket hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 188 06! 2 A maradékot 50 ml kloroformban feloldjuk, vízzel mossuk és megszántjuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,09 g 8-benziloxi-3,4-dihidro-6-(etoxikarbonil-metoxi)-2H-l-benzopiránt kapunk (kitermelés 99,5%). A kapott vegyületet 50 ml vízmentes éterben feloldjuk és az oldatot cseppenként 10 perc leforgása alatt 0,72 g alumínium-lítium-hidridnek 50 ml vízmentes éteres oldatához adjuk hozzá, keverés és jéggel történő hűtés közben. Az elegyet további 1 óráig keverjük, és ugyancsak jég-hűtés mellett vízzel telített étert és 4 n sósavat adunk hozzá. Az elegyet Celit-en leszűrjük. Nátrium-kloridot adunk a szűrlethez, majd éterrel extraháljuk, sólecsapásos módszer segítségével. Az éteres réteget vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan megtisztítva, 0,89 g 8-benziloxi-3,4-dihidro-6-(2-hidroxi-etoxi)-2H-l-benzopiránt kapunk, színtelen kristályok formájában (kitermelés 87,8%). 1,78 g-ot feloldunk a kapott vegyületből 140 ml etanolban és 1,78 g 10%-os, szénre felvitt palládium katalizátort adunk hozzá. A redukálást a szokásos módon hidrogén segítségével végezzük. 1,8 g 3,4-dihidro-8-hidroxi-6-(2-hidroxi-etoxi)-2H-1 -benzopiránt kapunk, színtelen kristályok formájában (kitermelés 91,5%). A kapott vegyület 1,1 g-ját feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban és keverés közben 0,68 g trietil-amint, majd 0,72 g klórhangyasav-etilésztert adunk hozzá cseppenként. Az elegyet 50 percig keverjük. A reakció befejeződése után az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk és az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítva 1,4 g 3,4-díhidro-8- etoxikarboniloxi-6-(2-hidroxi-etoxi)-2H-l-benzopiránt kapunk, halvány sárga, sűrű olaj formájában (kitermelés: 88,5%). 1,24 g-ot feloldunk a kapott vegyületből 14 ml vízmentes piridinben és jég-fürdőn történő keverés közben 1,00 g metán-szulfonil-kloridot adunk hozzá cseppenként és az anyagokat 1 óráig reagáltatjuk. Ezután nátrium-hidrogén-karbonát tömény vizes oldatát adjuk hozzá, majd 50 ml kloroformmal extraháljuk a reakcióelegyet. A kloroformos fázist először 2 n sósavval, majd vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 1,52 g 3,4-dihidro-8-etoxikarboniloxi-6-(2-meziloxi-etoxi)-2H-1 - benzopiránt kapunk, halványsárga sűrű olaj formájában. (Kitermelés 94,8%). A kapott meziloxi-vegyületet 15,6 ml dimetilformamidban feloldjuk és 2,48 g nátriumjodidot adunk hozzá. Az elegyet 120 *C-on 2 óráig reagáltatjuk. A reakció befejeződése után az elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, mossuk és megszáritjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a kapott maradékot pedig szilikagélen történő kromatográfiával tisztítjuk. 0,56 g 3,4-dihidro-8-etoxikarbonil-oxi-6- (2-jód-etoxi)-2H-l-benzopiránt kapunk. A kapott jód-etoxi-vegyületből 1,4 g-ot feloldunk 16 ml acetonitrilben és 3,0 g ezüst-nitrátot adunk hozzá. Az elegyet 70 °C-on 1 óráig keverjük. Ezután 100 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolitjuk, majd ezt követően vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószer ledesztillálása után 1,16 g 3,4-dihidro-8-etoxikarboniloxi-6-(2-nitro-oxi-etoxi)-2H-1 -benzopiránt kapunk, halványsárga sűrű olaj formájában. NMR spektrum: 6 (CDC13): 1,40 (3H, t, J = 7Hz, —CH2CH3) 1,60-2,30 (2H, m, (f) képletű csoport) 2,83 (2H, t, J = 7Hz, (g) képletű csoport) 4,70-5,00 (2H, m, —CH20N02) 6,50-6,80 (2H, m, aromás H) ÍR spektrum: v folyékony film cm''1: 1770 CC=0), 1640, 1290 (— N02). A kapott nitro-oxí-etoxi-vegyületet 30 ml metanolban feloldjuk és 5,6 ml I n nátriumhidroxidoldat hozzáadásával a szokásos módon elhidrolizáljuk. Ezáltal 0,83 g 3,4-dihidro-8-hidroxi-6-(2- nitro-oxi-etoxi)-2H-l-benzopiránt kapunk, színtelen sűrű olaj formájában (kitermelés: 91,8%). 0,81 g-ot feloldunk a kapott vegyületből 9,4 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldatban és 1,47 g epiklórhidrint adunk hozzá. Az elegyet 50 °C-on 6 óráig keverjük. A reakció befejeződése után az elegyet 50 ml kloroformmal extraháljuk, vízzel mossuk és szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk és a kapott maradékot szilikagéloszlopon kromatográfiásan tisztítjuk. 0,63 g 3,4-dihidro-8-[(2,3-epoxi)-propoxi]-6- (2-nitro-oxi-etoxi)-2H-l-benzopiránt kapunk, színtelen kristályok formájában, melyek olvadáspontja 70-73 °C-ig. Kitermelés 63,8%. A kapott epoxi-vegyületet 50 ml etanolban feloldjuk és 6,3 ml izopropil-amint adunk hozzá. Az elegyet 25 percig visszafolyató hűtő alkalmazása mellett keverjük. Miután a reakció lezajlott, az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot pedig alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatográfiásan tisztítjuk, 0,71 g 3,4-dihidro-8-[2-hidroxi-3-(izopropil-amino]-propoxi)-6-(2-nitro-oxi-etoxi)-2H-lbenzopiránt kapunk színtelen kristályok formájában, melyek olvadáspontja 87-91 °C. Kitermelés 94,7%. Elemanalizis: C 17H26N207 képletre C H N Számított (%): 55,12; 7,08; 7,56; Talált (%): 55,02; 7,18; 7,55. NMR spektrum: S (CDC13): 1,06 (6H, d, J = 6Hz, —CH(CH3)2), 1,80-2,33 (2H, m, (f) képletű csoport) 4,70-5,00 (2H, m —CH2ON02) 6,26, 6,46, (1H, d, J = 3Hz, aromás H) IR spektrum: v folyadékfilm cm-1: 1630, 1280 (—N02) 6. példa 3,4~dihidro-6-[ 2-hidroxi-3- ( izopropil-amino J - propoxi J-2-[ N- ( 2-nitro-oxi-etil) -karbamoil]-2H- 1-benzopirán előállítása (F) képletű vegyület) 4,14 g 3,4-dihidro-6-hidroxi-2-karboxi-2H-lbenzopiránt feloldunk 44 ml dioxánban, és keverés közben 2,42 g N-hidroxi-szukcinimidet és 4,35 g diciklohexil-karbodíimidet adunk hozzá. A reakciót szobahőmérsékleten 10 percig végezzük. Ezután 7,16 g 2-nitro-oxi-etilamin-nitrátot, 4,27 g trietilamint és 42 ml dioxánt adunk hozzá és az elegyet 6 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
